一例难治性青少年特发性慢性胰腺炎的诊治历
一例难治性青少年特发性慢性胰腺炎的诊治历程及其病因
赵安静邹文斌廖专李兆申（海军医院消化科）
患者女，10岁。因反复上腹部疼痛4年入院。年起，无明显诱因出现剧烈腹痛，呈压榨性，伴恶心、呕吐，医院查血淀粉酶U/L，初步诊断为“急性胰腺炎水肿型”，予以禁食、抑酸、抑酶、抗感染后症状缓解。年患者再次出现上述症状，查血淀粉酶.3U/L，CT提示慢性胰腺炎，胰头部胰管结石状高密度影，按急性胰腺炎治疗后好转。年复查CT提示胰管明显扩张，建议除外胰腺导管内乳头状瘤。既往无吸烟饮酒史，无外伤手术史，否认家族遗传病史。家属拒绝行ERCP术，后出院。入院查体：血压偏低（94/56mmHg），发育正常，营养良好，神志清，无黄染、皮疹等，腹软，无压痛、反跳痛，腹部无包块，肝脾未触及，Murphy征阴性，无移动性浊音，肠鸣音未见异常。实验室检查：WBC：7.18×/L，HGB：g/L，PLT：×/L，N%：55.6%，凝血功能正常，总胆红素：8.5μmol/L，ALT：13U/L，AST：24U/L，血钙：2.33mmol/L，血淀粉酶：U/L，葡萄糖：3.7mmol/L，CEA：1.17ng/ml，CA：18.47U/ml。
年11月13日，患者突发间断性腹痛，无恶心呕吐，至我院查血淀粉酶82U/L，自身免疫全套阴性，IgG4：0.84g/L，血脂正常。腹部CT提示胰头部胰管疑似结节影，胰管明显扩张。MRCP提示慢性胰腺炎，胰头部肿块，胰管内多发结石（图1）。于年12月2日在局麻下行ERCP+EPT+胰管支架植入术，术中植入7F、长6cm的胰管支架（图2a），术中性IDUS提示胰头部胰管狭窄（炎性可能）（图2b），术后淀粉酶正常，予以禁食水、抑酸抑酶、抗感染后出院。
图1：MR示胰头部肿块，胰管多发结石
图2a：植入7F、长6cm的胰管支架
图2b：IDUS提示胰头部胰管狭窄（炎性可能）
年5月12日患者再次突发腹痛，性质同前，MRCP提示慢性胰腺炎急性发作可能性大，腹腔少量积液。年6月10日在局麻下行ERCP+胰管支架植入术+探条扩张术，术中植入10F、长5cm的胰管支架（图3a），术后淀粉酶正常。年6月19日患者再次出现腹痛，淀粉酶U/L；6月26日在全麻下行EUS，示散在强回声点，胰管无明显扩张扭曲，术中见支架上附有一枚白色胰石（图3b）。遂于年7月8日在局麻下行ERCP下支架取出术，术后患者病情好转并出院。随访一年，患者症状缓解，无腹痛发作。
图3a：植入10F、长5cm的胰管支架
图3b：支架上附有一枚白色胰石
为进一步查明病因，经患者家属同意，我们通过DNA测序法检测其外周血中5个CP易感基因：SPINK1、PRSS1、CTRC、CEL和CPA1，发现该患者在SPINK1基因上同时携带2个致病杂合突变，分别为第3号外显子上的N34S和第3号内含子上的c.+2TC。
讨论慢性胰腺炎（CP）是一种胰腺结构和功能不可逆转的慢性炎症性疾病，临床上常表现为腹痛、吸收或营养不良、糖尿病和胰腺钙化等，严重影响了患者的生活质量。CP发病率在我国也是呈逐年上升的趋势，从6年到年，CP发病率从3.1/10万逐年递增至13.5/10万人口。CP病因复杂，包括饮酒、吸烟、高钙血症、外伤、自身免疫和遗传因素等，不能明确病因的类型统称特发性CP，可能与遗传因素相关。医院一项大样本研究报道，酒精性CP占33.95％，特发性CP占61.28％。关于CP的治疗，目前指南推荐ERCP和ESWL作为一线治疗手段。
本例患者既往未发现明确病因，诊断为特发性CP。患者临床表现较为严重，反复急性胰腺炎发作，严重影响其正常生活和学习，前4年的发病过程，血淀粉酶从U/L发展为正常值，提示患者的胰腺功能逐步降低。入院后查CT未见明显结石，而MRCP提示胰管结石，考虑为胰管阴性结石，不宜使用ESWL术治疗。胰头部肿块需要排除胰腺肿瘤可能，EUS表现和病程发展提示炎性可能大。因此，我们对患者按CP进行ERCP取石和支架引流治疗（7F），以解除胰管梗阻；半年后腹痛再发，考虑支架阻塞，更换为更大的10F支架；然而不到1个月，再次复发，考虑支架太大，挤压胰腺，更快诱发胰腺炎发作，遂予以支架拔除和结石清除术。因此，对于青少年CP患者，在ERCP支架治疗过程中，需要慎重考虑支架大小，尤其是肿块型胰腺炎。
关于特发性CP的病因，主要考虑与遗传因素相关。目前发现的主要CP易感基因包括SPINK1、PRSS1、CTRC、CEL和CPA1等，其中CEL和CPA1得到证实与中国CP患者无明显关联性。SPINK1基因编码胰腺分泌胰酶抑制蛋白，可以在胰管内抑制胰蛋白酶20%的活性，起到保护腺泡的作用。SPINK1发生基因突变可改变胰腺内影响蛋白酶/抗蛋白酶体系的平衡，从而出现胰酶异常激活，引起胰腺炎反复发作。本例患者同时携带2个错义突变，均为功能缺失型突变，两者可能存在叠加效应，是患者症状严重的原因之一。N34S为欧洲CP主要致病突变之一，但目前尚未阐明其具体致病机制，携带率高达9.7%；而N34S在我国非常罕见，在青少年患者中尚未见报。而c.+2TC突变则是我国CP目前发现主要致病突变，在特发性CP患者中携带率高达57%，已有功能实验证实其影响mRNA正常剪接，导致正常蛋白分泌量减少或者缺失，从而出现胰酶异常激活。因此，对于特发性CP患者，我们应重视筛查SPINK1基因的第3号外显子及其侧翼序列区域（全文将在中华胰腺病杂志年第1期刊登）。
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