急性胰腺炎的药物治疗及并发症处理
来源
消化界郑西
急性胰腺炎（AP）的发病率有升高的趋势，其治疗已逐渐形成了多学科参与、制定个体化方案的模式。年修订版亚特兰大国际共识是当前AP诊治的新基石，它将AP病程分为早期（1周）和后期（1周），严重程度分为3级：轻度AP（MAP）、中度重症AP（MSAP）、重症AP（SAP），并且重新定义AP局部并发症，主要有急性胰周液体积聚（APFC）、胰腺假性囊肿（PPC）、急性坏死性积聚（ANC）、包裹性坏死（WON）。本文结合近5年来国内外文献，就AP治疗现状、现存问题和最新临床治疗进展进行综述。
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一
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药物治疗
1.生长抑素及其类似物
生长抑素及其类似物得到了年中国急性胰腺炎诊治指南及年中国急性胰腺炎多学科诊治（MDT）共识意见的推荐。年我国唐承薇教授团队完成的一项多中心RCT显示，肥胖的MAP患者早期静脉注射奥曲肽（50μg/h）72h，可有效预防SAP的发生。
唐教授团队完成的另一项RCT研究显示，AP发病后患者血浆生长抑素明显下降，在发病48h内静脉输注大剂量的奥曲肽可使血浆生长抑素升至正常，并有效降低IL-6和肿瘤坏死因子-α（TNF-α），从而降低SAP的发生率。最近的一项研究发现，奥曲肽、生长抑素对多器官损害具有保护作用，可以降低并发症发生率及病死率。
2.蛋白酶抑制剂?
蛋白酶抑制剂主要包括乌司他丁和加贝脂，它们可以抑制与AP疾病相关酶的释放和活性。基于大量研究的荟萃分析表明，乌司他丁可以降低AP患者血清C反应蛋白（CRP）、白介素-6（IL-6）和TNF-α。Yasunaga等的一项回顾性研究显示，甲磺酸加贝酯不能降低SAP患者的病死率和住院时间。Seta等进行的荟萃分析也得出通过静脉输注蛋白酶抑制剂没有显著降低AP患者病死率。
年一项RCT结果显示连续局部动脉灌注蛋白酶抑制剂可以降低SAP的并发症和病死率。但最近一项多中心回顾性队列研究得出连续局部动脉灌注蛋白酶抑制剂治疗SAP患者是无效的。因此，有待更多的大样本RCT证实蛋白酶抑制剂治疗AP的疗效。
3.质子泵抑制剂?
国内指南均推荐质子泵抑制剂（PPI）用于SAP的治疗，它可以通过抑制胃酸分泌而间接抑制胰腺分泌，还可以预防应激性溃疡的发生。最近有学者提出质疑，Murata等从数据库中收集到了例SAP患者数据，将使用PPI的患者（n=）和没有应用PPI的患者（n=）进行比较，结果显示两组28d内院内病死率与住院总病死率差异无统计学意义。结论认为使用PPI不能改善SAP患者的临床预后。
4.其他药物?
近期关于AP药物干预的系统评价，纳入84个RCTs，评估了包括抗生素、抗氧化剂、抑肽酶、阿托品、降钙素、西咪替丁等药物治疗AP的疗效。结论认为有关AP药物治疗的RCTs质量较低，没有发现任何药物可以有效降低AP患者短期病死率。因此，目前AP尚缺乏特效药物，有待进一步探索新的药物。
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二
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液体复苏
液体复苏是AP治疗早期的有效手段。美国大学胃肠病学会新版AP处理指南指出在发病12~24h内进行积极的静脉补液最有效，24h后液体复苏的价值不大。国际胰腺学会/美国胰腺学会（IPA/APA）指南推荐使用晶体类型的乳酸林格氏液。目前不建议人工胶体进行液体复苏，可适当输人血白蛋白提高胶体渗透压。关于液体复苏速度，IAP/APA指南建议~mL/h或5~10mL/（kg·h）的速率液体复苏。
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三
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营养支持
肠内营养（EN）应该作为SAP患者营养支持最主要的治疗方式。EN通过刺激肠道蠕动减少细菌移位，防止细菌过度繁殖，进而维持肠黏膜的完整性。对于MAP患者，美国胃肠病协会指南指出在患者症状改善后可经口进食，可以直接以低脂少渣软食开始，不必以全流质过度到固体的“升阶梯喂养”方式进食。?
关于EN的启用时间，IAP/APA指南推荐在48h内启动EN。最新欧洲危重病医学会（ESICM）临床实践指南指出48h内启动EN可以减少感染发生，但对降低病死率无明显效果。重症医学协会（SCCM）和美国肠外和肠内营养协会（A.S.P.E.N.）关于重症患者营养支持治疗的指南提出MSAP或SAP患者液体复苏完成时，即24~48h内应启动肠内营养，超过72h后会增加营养状态恶化的风险。最近SCCM和A.S.P.E.N.建议鼻-胃管和鼻-空肠管均可为SAP患者提供EN。
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四
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抗生素使用
美国胃肠病协会指南建议无菌坏死性胰腺炎和SAP均不预防性使用抗生素。但年日本指南推荐SAP发病72h内应预防使用抗生素。因为日本学者荟萃分析显示SAP发病72h或住院48h内预防性使用抗生素可以显著降低病死率和感染并发症发生率。Lim等的荟萃分析认为预防性使用抗生素不能显著降低感染性胰腺坏死的发生率，但可以降低坏死性胰腺炎的病死率。已经证明或临床高度怀疑为感染性胰腺坏死时，可以使用广谱的且能渗透到坏死组织的抗生素。
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五
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疼痛治疗
疼痛是AP主要临床症状，应及时充分的镇痛治疗。适量的镇痛剂可以有效缓解AP疼痛，且不妨碍AP的诊断和治疗。除了使用镇痛剂，最近的研究还探讨了硬膜外镇痛对AP的治疗作用。一项RCT纳入35例预测为SAP患者，结果表明硬膜外镇痛可以增加胰腺的动脉灌注并改善AP患者的临床预后。另外一多中心的RCT，将纳入的例AP患者随机分为硬膜外镇痛组（罗哌卡因和舒芬太尼硬膜外给药）和对照组（按目前的标准治疗），结果表明硬膜外镇痛组可以改善呼吸衰竭，降低SAP患者病死率。
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六
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并发症治疗
1.感染性胰腺坏死?
目前，微创升阶梯式疗法被认为是感染性胰腺坏死（IPN）的标准治疗。微创升阶梯式疗法可以分为两类：(1)经皮腹膜后微创升阶梯式疗法；(2)经胃和（或）十二指肠微创升阶梯式疗法。两类微创技术可以联合使用。
2.胰腺假性囊肿?
PPC继发感染后需要引流或手术。无菌性的假性囊肿大多数可以自行吸收，少数直径＞6cm且有压迫症状等临床表现时，可考虑行微创穿刺引流或外科干预。内镜下引流术已成为PPC的首选干预方法，其治疗成功率86%~%，且住院时间短，费用低。然而，内镜无法经胃或十二指肠乳头引流的患者应该选择经皮引流或外科手术。
3.胰源性门脉高压?
有荟萃分析表明AP患者中内脏静脉血栓发生率为16.6%，其中，最常见的是脾静脉血栓形成，发生率可达11.2%，后期可出现胰源性门静脉高压。当出现左侧门静脉高压时常需要行脾脏切除术。脾动脉栓塞术已逐渐成为一种替代方法，具有与脾切除相同的效果。
4.腹腔间隔室综合征?
SAP患者常有腹内高压（IAH），当腹内压进一步升高时可引发ACS。IAH是临床病情恶化的常见征兆，大约有45%的IAH在1周内会发生ACS。年世界腹腔间隙学会专家共识与指南提出，ACS治疗应当以严密监测腹腔压力为基础，限制液体入量，降低空腔脏器容量。有腹腔积液时可行经皮穿刺引流术降低腹腔压力。ACS患者保守治疗失败时需要迅速手术干预。
5.消化道瘘?
消化道瘘是继发于SAP并发症之一，以十二指肠瘘和结肠瘘最为常见，可能与缺血坏死、胰液渗出或感染侵蚀有关。治疗基本原则为保持消化道引流通畅，十二指肠瘘可经空肠行肠内营养，空肠瘘可行肠外营养。最近Jiang等的回顾性研究纳入例诊断为肠瘘的IPN患者，发现大多数上消化道瘘会随着时间延长而愈合，结肠瘘需要积极的外科手术干预。SAP合并结肠瘘者病死率较高，需尽早行回肠造口术，控制腹腔感染。最近Takano等报道了治疗SAP消化道瘘的新措施，即内镜下将聚乙醇酸薄片置于瘘口，不仅可以预防肠道狭窄和穿孔，还可以有效促进AP导致的胃肠道瘘的愈合。
6.胰瘘和胰管中断综合征?
胰瘘是SAP常见并发症，其治疗主要以保守治疗为主，包括禁食、空肠营养、生长抑素应用等措施，大多患者经过3~6个月引流可以自愈。最近一篇关于胰瘘的综述认为内镜治疗胰瘘的效果好，创伤小、安全性高。Yokoi等报道用超声内镜引流和经皮导管引流治疗SAP胰瘘的效率很高，可改善SAP患者的临床预后。
胰管中断综合征（DPDS）是指胰管断裂导致胰周液体积聚（PFC）或胰瘘的发生。内镜治疗WON的亚洲共识推荐主胰管断裂患者经胃壁置入支架以预防PFC或胰瘘复发。同时建议通过ERCP经乳头置入胰管支架引流。一项回顾性研究结论认为主胰管部分断裂患者可以内镜处理，而主胰管完全断裂者需要外科手术治疗。
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七
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结论与展望
目前，急性胰腺炎的治疗模式是以内科综合治疗为主的多学科合作治疗模式。虽然在药物治疗方面缺乏突破性的进展，但微创技术发展迅速，并逐渐成为胰腺坏死感染、胰腺假性囊肿等并发症的首选干预方法。展望未来，需进一步在研究AP发病机制的基础上，开发更有效的药物及治疗方案。如有学者基于肠道淋巴是发生全身炎症和终末器官功能障碍的重要共同机制，提出了“肠道淋巴模型”治疗新策略。一是胸导管淋巴体外引流，二是靶向给药降低肠道淋巴毒性。如可以在腹腔灌洗时在导管内添加针对淋巴液的药物。这些新的治疗方案有待进一步研究其疗效和安全性。
参考文献（略）
作者：郑西，何文华，吕农华医院消化内科
本文摘自：郑西，何文华，吕农华.急性胰腺炎的治疗：近5年进展.中国实用内科杂志.,38(3):-.
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