粒单核细胞吸附分离治疗难治性慢性活动性溃
文献来源:SCANDINAVIANJOURNALOFGASTROENTEROLOGY,
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摘要
目的：激素依赖性慢性活动性溃疡性结肠炎（UC）患者对免疫抑制剂（ISs）和/或生物制剂反应不充分/不耐受，目前的选择是有限的。本研究的目的是评估这一人群中粒细胞/单核细胞吸附（GMA）单采术（Adacolumn）的长期疗效。
材料和方法：95例激素依赖性活动性UC患者对IS和/或TNF抑制剂反应不足/不耐受，在10周的单次诱导系列中接受5-8次单采。终点包括24周和48周的缓解率（临床活动指数[CAI]≤4）。
结果：在94例ITT患者中，24周时缓解率和有效率分别为34.0%和44.7%，48周时分别为33.0%和39.4%。在30例IS和生物制剂治疗失败的患者中，33.3%和20.0%的患者在24周和48周时病情缓解。两周时，19.2%的患者达到无类固醇缓解。48周时持续缓解或有效率为27.7%。96周时累计结肠切除率为23.4%。安全性与先前的研究结果一致。
结论：本研究证实了12周期中分析的结果，并证明GMA单采术为对IS和/或TNF抑制剂耐药/不耐受的慢性活动性UC患者提供了安全和有益的长期结果。
介绍
溃疡性结肠炎（UC）是一种复发和缓解的慢性炎症状态，影响结肠粘膜。治疗目标是减轻症状，达到无类固醇的临床缓解，最好是粘膜愈合。大多数患者使用5-氨基水杨酸盐治疗，如果失败，则使用皮质类固醇、免疫抑制剂（ISs）如硫嘌呤，生物制剂包括TNF抑制剂和抗粘连药物；如果医疗失败，可能需要结肠切除术。然而，生物制剂并不能维持大多数患者的长期缓解：英夫利昔单抗ACT试验在第54周时的缓解率为34%；阿达木单抗ULTRA-2试验在第52周时的缓解率为17%，而先前接受TNF抑制剂治疗的患者在第52周时的缓解率降至10%；golimumabPURSUIT研究在第54周时的缓解率为23–28%。生物制剂的无类固醇缓解率也出现了类似的降低：UC的1年和5年累积概率分别为39%和14%。长期生物治疗与副作用有关如银屑病，感染风险，淋巴瘤和由此导致的死亡率。持续使用IS可导致不良事件（AEs）如感染、肝毒性、淋巴瘤、非黑色素瘤皮肤癌和骨髓抑制。
患者不愿意接受手术，尽管它有治愈的潜力。结肠切除术可能与发病率和长期并发症有关。据估计，50%接受回肠袋肛门吻合术的患者至少会发生一次袋炎。因此，对于替代治疗的需求没有得到满足，以减少难治性疾病患者的数量。因此，抗粘附分子vedolizumab和etrolizumab是新的治疗选择，抗粘附分子-1抗体PF-和Janus激酶抑制剂tofacitinib也是新的治疗选择。然而，这些治疗的长期疗效和安全性尚未确定。
粒细胞和单核细胞吸附（GMA）单采术已发展成为UC的一种非药物治疗方法，具有既定的安全性（Adacolumn，OtsukaPharmaceuticals和Cellsorba，AsahiMedical）。GMA单采包括选择性地从体内去除炎症细胞群，同时保留红细胞和淋巴细胞，导致促炎细胞因子水平降低，抗炎细胞因子白细胞介素10（IL-10）水平升高。GMA单采疗法的疗效已在多项荟萃分析和系统评价中得到证实，与其他UC疗法的缓解率和有效率相似。单采可以减少类固醇的总剂量，比高剂量类固醇更有效、更安全。尽管GMA单采的随机对照研究显示与假治疗患者相比没有益处，但在一项事后分析中，更活跃的疾病患者表现出益处，并在另一项分析中得到证实。单采治疗UC的主要问题是缺乏一个设计良好的单采与假治疗患者的随机对照试验及其感知成本，这限制了GMA单采主要在日本和一些欧洲地区的使用。将GMA单采费用与生物制剂（抗TNFs或vedolizumab）治疗费用相比较，GMA单采一年的费用一般比生物制剂治疗费用低50%左右。GMA单采术尚需进一步研究，特别是长期缓解、无类固醇缓解、疗效、类固醇保留和粘膜愈合。
在这里，我们的目的是展示ART试验的长期安全性和结果（难治性UC患者试验中的Adacolumn；NCT），包括96周时GMA单采的累积结肠切除率，在未预选的中重度UC患者中，这些患者反应不足或失去反应，或对ISs和/或生物制剂不耐受超过48周。我们之前已经公布了这项ART试验为期12周的中期结果。
方法
研究设计
ART（NCT）是一项单臂、开放标签、多中心、上市后研究，评估48周内GMA单采的使用情况，并进行96周的随访。年10月18日，EthicsCommitteeoftheStateChamberofHesse和institutionalreviewboardsinaccordance根据《赫尔辛基宣言》制定的指导方针批准，在法国、德国和英国的18个中心开展了这项研究。联合用药，定义为研究期间服用的任何药物，在第0周至第12周以及第24周和第48周每周进行评估。在第12、24和48周进行研究评估，并在第96周进行电话随访（图S1）。
患者群体
符合条件的患者为18-75岁，中重度，类固醇依赖，难治性活动性UC，对ISs和/或生物治疗反应不足或不耐受。通过临床症状、内窥镜检查和组织学检查记录UC。不足反应被定义为临床活动指数（CAI）≥6，使用2.5mg/kg硫唑嘌呤或1.5mg/kg巯基嘌呤治疗3个月后，或使用TNF抑制剂14周后。根据产品说明书，不耐受被定义为过敏反应、胰腺炎、严重免疫抑制、精神障碍或任何禁忌症。根据ECCO指南，疾病严重程度、类固醇依赖和反应不足被定义。在研究开始前30天，需要停止ISs，如TNF抑制剂、环孢素和他克莫司；研究人员可自行决定是否允许合用巯基嘌呤和硫唑嘌呤维持稳定水平。如果在适当的步骤中逐渐减少皮质类固醇的剂量是允许的。
主要纳入标准为CAI≥6、内镜活动指数（EAI）≥4和足够的外周静脉通路。主要排除标准为高凝病史、单采不耐受或过敏、肝素过敏、既往肝素诱导的血小板减少或外周静脉通路不足。符合上述纳入和排除标准的连续患者在接受研究程序前给予书面知情同意后随机分组。
研究程序
在筛选时以及第12周和第24周进行内窥镜检查和粪便钙卫蛋白测定，以评估EAI并提供肠道炎症的客观指标。患者在连续五周内每周接受一次单采，并可根据反应参与第二个五周，由研究者自行决定。使用UC患者的标准临床实践进行单采术。在整个48周的研究期间，没有使用GMA进行额外的维持治疗，但是允许患者继续使用稳定剂量的硫嘌呤或5-ASA进行先前的维持治疗，而类固醇可以逐渐减少。
研究终点
主要终点是第12周的缓解率，基于CAI评分≤4。次要终点包括：24周和48周时的缓解率和有效率；12周、24周和48周时CAI与基线的变化；12周时EAI与基线的变化；缓解和有效率的时间；12周、24周和48周时的无类固醇缓解和有效率；无类固醇缓解和有效率的时间；类固醇剂量与基线的变化第12、24和48周；第5、12、24和48周UC的短期健康量表（SHS）测量的生活质量（QoL）变化。安全终点是不良事件的数量和类型、实验室安全参数和体检结果。
不管12周的结果如何，患者仍需接受48周的随访和96周的结肠切除率回顾性调查。进行额外的分析，以确定在第12、24和48周的持续缓解和反应。在第48周和第96周通过电话调查记录结肠切除率。
统计分析
对所有患者进行最终分析。对主要和次要结果进行描述性总结；主要结果的总结包括频率、发生率和95%置信区间。在意向治疗（ITT）人群（所有接受≥1次治疗和≥1次有效基线后CAI测量的患者）和按方案（PP）人群（ITT人群中接受≥5次治疗或因缺乏疗效或至少可能与研究设备或治疗有关的不良事件而停药的所有患者）中评估缓解和反应。采用Kaplan-Meier方法评估缓解和有效时间。在安全人群中评估安全性（所有患者接受≥1次治疗）。使用SAS9.1.3（Cary，NC）或更高版本软件进行分析。
结果
病人性格
患者从年10月12日开始登记。最后一名患者于年6月6日完成了为期48周的研究。总体和安全性人群包括95名患者（%），ITT人群94名患者（98.9%）和PP人群72名患者（75.8%）（图1）。
在总人口中，5.3%的受治疗患者在强制治疗期内退出；11.6%的患者在此期间之后但在第12周之前退出，29.5%的患者在第12周之后退出；53.7%的患者完成了整个研究。在46.3%的退出患者中，15.8%是因为不良事件，6.3%是同意退出，7.4%是因为研究者的判断，4.2%是因为给药后方案不合规，7.4%失去随访，1.1%终止研究或被赞助者退出，4.2%是因为其他原因退出。
人口统计学和基线特征
表1显示了安全人群的人口统计和基线特征。所有患者在研究开始时都有活动性疾病（CAI≥6和EAI≥4）；7名“轻度”患者被纳入研究，他们符合活动性疾病的客观定义。大多数患者有中度UC和左侧病变或广泛结肠炎。大多数患者有慢性活动性溃疡性结肠炎，定义为在过去12个月内2次发作。总人群中几乎所有的患者，但ITT人群中的所有患者，对先前的ISs或生物制剂反应不足/不耐受。基线检查时的平均每日类固醇剂量当量为13.5毫克强的松龙当量。
UC缓解率和有效率
缓解率和有效率如图2所示。第12周的比率与之前报道的相似。在第48周，缓解率和有效率分别为33.0%和39.4%；在第48周，先前ISs和肿瘤坏死因子抑制剂失败的患者的相应比率分别为20.0%和23.3%。
次要结果
在强制性治疗期后，无类固醇缓解和应答的患者人数增加，并保持不变（图3）。根据患者分组（表S1）进行的分析表明，轻、中、重度疾病患者的缓解率和有效率保持不变，重度患者的缓解率和有效率较低。当按以前UC发作次数进行分析时，各组的比率相似；然而，在第24周和第48周，有≥1次UC发作的患者的缓解率和有效率高于没有UC发作的患者。
ITT人群缓解时间和有效时间的中位数估计值分别为46天和27天（图S2）。在任何时间点，估计缓解和有反应的患者分别为68.1%和80.9%，估计无类固醇缓解和有反应的患者分别为39.4%和48.9%。
还计算了持续缓解和有效率，即在第12周至第48周期间达到缓解和有效的患者百分比。ITT人群中18.1%的患者达到持续缓解，26.6%的患者达到持续有效，27.7%的患者达到两者。在亚组分析中，初始缓解或有效的ITT患者的持续缓解或有效率分别为48.6%和50.0%。PP人群的结果相似。免疫抑制剂治疗失败的患者，持续缓解率和有效率均为50.0%，在肿瘤坏死因子抑制剂治疗失败的患者中，分别为41.7%和41.2%，两种治疗均失败的患者分别为44.4%和38.5%。在基线时摄入类固醇的患者持续缓解率和有效率分别为54.6%和51.7%。
观察到类固醇使用减少，39.4%的ITT人群在第1周无类固醇，52.6%在第12周，61.2%在第24周和64.7%在第48周。平均类固醇剂量从第1周的13.5毫克减少到第12周的9.0毫克，第24周的7.5毫克，第48周的5.3毫克。
中位高敏C反应蛋白水平为8.3mg/L，50.0%的患者高于参考范围，证实ITT人群存在炎症活动。这些水平在第12周降至5.3mg/L，相当于35.1%的患者高于参考范围。94%的患者的钙卫蛋白值高于基线参考范围。从基线检查（.5mg/kg）到第12周（.0mg/kg），再到第24周（.5mg/kg），中间值下降（从基线检查到第12周的中间值变化：.0mg/kg[95%CI–，–52.0]）。在第12周和第24周，分别有25.0%和39.3%的患者的钙卫蛋白水平低于mg/kg（图S3）。与第12周相比，在mg/kg（p=0.）、mg/kg（p=0.）和mg/kg（p=0.）以及在第24周分别在mg/kg（p=0.）、mg/kg（p=0.）和mg/kg（p=0.）的临界值下，发现钙卫蛋白在统计学上显著降低。PP人群的结果相似。钙卫蛋白水平与内窥镜检查活动评分之间的显著相关性尚不明确。
基线时的平均EAI为8.7；第12周时ITT人群的平均变化为-2.2（95%CI为-3.0，-1.4），PP人群的平均变化为-2.5（95%CI为-3.4，-1.7）。在ITT人群中，随后发现第12周的EAI亚分数在统计学上显著降低：granulationscatteringreflectedlight（p=0.）；vulnerability（p0.）和粘膜损伤（p=0.）。PP人群中较好的EAI结果与PP人群中CAI改善平行应用单采治疗次数（p0.05）。
治疗期间和治疗后生活质量改善，SHS总分中位数降低28.0分（95%CI–39.0，–15.0）（图S4）。
在第48周，非预选ITT人群的总结肠切除率为13.8%，在第96周，累积结肠切除率为23.4%（表2）。PP人群的结果相似。
安全
AEs如表3和表S2所示。84.2%的患者在48周内出现至少一次不良事件，多数为轻度或中度。23.2%的患者在48周内出现严重不良事件，但没有一例被认为与研究治疗有关。27.4%的患者因不良事件停止单采或退出研究，最常见的原因是UC（17.9%）和静脉通路不良（7.4%）。从基线检查到第10周，血红蛋白的平均变化范围为-1.4g/L至-4.0g/L，整个研究期间血小板数量减少，在第7周观察到最大减少（平均减少27.4x个细胞）。研究期间未发生危及生命的机会性感染或死亡。
讨论
ART研究是一项长期的GMA单采研究，研究对象为中重度活动性UC患者，对既往治疗反应不足或不耐受。研究人群包括一组在研究开始时被证实有炎症活动的非预选患者，基线时hsCRP和粪便钙卫蛋白水平升高证明了这一点。相比之下，生物制剂的监管试验通常涉及大量的预选患者，这可能会限制这些疗法在现实世界中的适用性。ART人群是迄今为止尚未描述的人群的第一个描述，这些人群表现出超出当前治疗指南所能满足的治疗需求。
这里提供的数据证实了GMA单采术12周中期分析的结果，在第12周出现了类似的缓解率和有效率。在第48周，三分之一的患者获得了临床缓解，在这个时间点有近40%的患者有效。
生活质量和炎症标志物如hsCRP和粪便钙卫蛋白得到改善；然而，钙卫蛋白水平存在差异，24周时的中值仍然相对较高。观察到的钙卫蛋白水平的疗效和改善与D，Ovidio等人先前的报告一致，他们已经证明，使用GMA治疗的激素依赖性或难治性UC患者的钙卫蛋白水平可以降低到mg/kg以下。GMA单采的耐受性非常好，有轻微的不良反应；重要的是，没有严重的事件被认为与研究治疗有关。总的积极的安全性，特别是与类固醇，ISs和生物治疗相比，GMA相比较大多数已建立的UC药物治疗提供了一个重要的优势。GMA甚至被证明对孕妇是安全的。27.4%的安全人群停止治疗，15.4%的患者因不良事件退出研究，这表明在这个人群中，即使是轻微到中度的事件也可能导致治疗停止。导致停止的不良事件主要与UC或静脉通路问题有关。ART患者1年结肠切除率为13.8%，与先前发表的英夫利昔单抗研究结果相似，表明GMA在本研究随机分组的患者群体中总体疗效良好；此外，在这项研究中，2年的比率表明，没有累积的过期结肠切除术减轻了1年的结果。
这些结果与先前的GMA单采研究和荟萃分析一致，与生物制剂研究相似。然而，对使用TNF抑制剂获得缓解的患者进行的长期随访研究表明，随着时间的推移，反应会减少；在临床试验中，大约40%的患者在1年后仍处于缓解状态。不幸的是，在我们的研究中，还没有GMA单采术的有利结果特别的预测识别。在由D，Ovidio进行的意大利非对照试验中，类固醇依赖性和登记时的低临床活动性是多变量分析中预测临床反应的独立因素。在我们的研究中，只有类固醇依赖或难治性患者被随机分组。
由于生物制剂具有严重机会性感染和其他严重不良事件的风险，因此需要UC的替代疗法。与类固醇、ISs和生物疗法相比，GMA单采等非免疫抑制药物疗法具有良好的安全性和耐受性，可能对需要治疗选择的患者有益，尤其是对那些在常规治疗中出现反应丧失、不耐受或副作用的患者更是如此。与生物制剂或钙调神经磷酸酶抑制剂相比，GMA还提供了一种成本效益高的治疗方法，因为每年的成本低于生物制剂的成本，与钙调神经磷酸酶抑制剂一年的成本相当。总之，ART研究的最终数据支持了我们的中期结果，也证实了GMA单采治疗活动期难治性中重度UC患者的长期安全性。
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