专家共识中国消化道微生态调节剂临床应用
人体肠道内栖息着种以上的细菌，其总数接近于1×～1×CFU。肠道内的大部分细菌定植于人体结肠内，其中每克肠内容物细菌含量高达1×CFU。
肠道的微生态系统是机体最庞大和最重要的微生态系统，其对宿主的健康与营养起重要作用，是激活和维持肠道生理功能的关键因素。正常情况下，人体选择性地让某些微生物定植于肠道，并为其提供适宜的栖息环境和营养，而这些微生物及其代谢产物在人体内发挥生物屏障功能，参与免疫系统成熟和免疫应答的调节，并对机体内多种生理代谢起重要作用。甚至有研究指出，人体肠道内有益菌种类和数量的多少在一定程度上可以反映人体的健康状态。
当机体受到年龄、环境、饮食、用药等因素影响时，就会引起肠道微生态失衡，又称为肠道菌群失衡（imbalanceofgutmicrobiota），主要指由于肠道菌群组成改变、细菌代谢活性变化或菌群在局部分布变化而引起的失衡状态，表现为肠道菌群在种类、数量、比例、定位转移（移位）和生物学特性上的变化。
其主要临床表现按照肠道微生态失衡的程度，可以分为三度：
①一度失衡，也称潜伏型微生态失衡，只能从细菌定量检查上发现菌群组成有变化，临床上无或仅有轻微表现，为可逆性改变，祛除病因后可自行恢复；
②二度失衡，又称局限微生态失衡，不可逆，在临床上可有多种慢性疾病的表现，如慢性肠炎、慢性痢疾等；
③三度失衡，也称菌群交替症或二重感染（superinfection），肠道的原籍菌大部分被抑制，而少数菌过度繁殖，临床表现为病情急且重，多发生在长期大量使用抗生素、免疫抑制剂、细胞毒性药物、糖皮质激素、受到射线照射后，或患者本身患有糖尿病、恶性肿瘤、肝硬化等疾病。
对肠道微生态失衡的诊断根据主要包括：
①病史中具有能引起肠道微生态失衡的原发性疾病。
②有肠道微生态失衡的临床表现，如腹泻、腹胀、腹痛、腹部不适等症状。
③有肠道微生态失衡的实验室依据：光学显微镜检查粪便球/杆菌比值（成人参考值为1：3），但正常参考值各家报道不一，有建议采用康白教授的标准（3：7）；粪便菌群涂片或培养发现非正常细菌明显增多，甚至占绝对优势；李兰娟院士实验室采用双歧杆菌与肠杆菌DNA拷贝数的对数比值（B/E值），粪便定量PCR检测B/E＜1；粪便细菌指纹图谱等新技术检测能明确肠道微生态改变。
近年来，微生态调节剂在调节肠道微生态，改善各种疾病等方面取得了可喜的进展。微生态调节剂是在微生态学理论指导下生产的一类能够调节肠道微生态失衡，保持微生态平衡，提高宿主（人、动植物）健康水平或增进健康状态的生理性活菌（微生物）制品；同时也包括这些菌体的代谢产物，以及促进这些生理菌群生长繁殖的物质制品。
微生态调节剂是一个内涵比较广泛的术语，具体应包括活菌体、死菌体、菌体成分、代谢物和生长促进物质。目前，国内外较为一致的意见是把微生态调节剂分成益生菌（probiotics）、益生元（prebiotics）和合生元（synbiotics）三部分。
年，Fuller把益生菌定义为能够促进肠内菌群生态平衡，对宿主起有益作用的活的微生物制剂。强调益生菌必须是活的微生物，其死菌和代谢产物则不包括在内。
年，Fuller又对益生菌作了更详细的描述，认为作为活微生物制剂应符合以下几个标准：
①益生菌必须具有存活能力，并能进行工业化规模生产；
②在使用和贮存期间，应保持存活状态和稳定；
③在肠内或其他生存环境内具有存活能力（不一定繁殖）；
④必须对宿主产生有益的作用；
⑤无毒、无害、安全、无不良反应。
目前，各国益生菌制品的种类非常多。益生菌所采用的菌种主要来源于宿主正常菌群中的生理性优势细菌、非常驻的共生菌和生理性真菌3大类。生理性优势细菌多为产乳酸性细菌，大致包括7个菌属的上百个菌种；非常驻的共生菌在宿主体内的占位密度低，是具有一定免疫原性的兼性厌氧菌或需氧菌，可以是原籍菌群、外籍菌群或环境菌群，如芽孢菌属、梭菌属等；生理性真菌包括益生酵母。
在我国，通过国家卫生和计划生育委员会批准应用于人体的益生菌主要有以下种类：
①乳杆菌属，德氏乳杆菌、短乳杆菌、纤维素乳杆菌、嗜酸乳杆菌、保加利亚乳杆菌、干酪乳杆菌、发酵乳杆菌、植物乳杆菌、罗特乳杆菌、约氏乳杆菌、格式乳杆菌、类干酪乳杆菌、鼠李糖乳杆菌等；
②双歧杆菌属，青春型双歧杆菌、两歧双歧杆菌、婴儿双歧杆菌、动物双歧杆菌、长双歧杆菌、短双歧杆菌、嗜热双歧杆菌、乳双歧杆菌等；
③肠球菌属，粪肠球菌和屎肠球菌；
④链球菌属，嗜热链球菌、乳酸链球菌等；
⑤芽孢杆菌属，枯草芽孢杆菌、蜡样芽孢杆菌属、地衣芽孢杆菌、凝结芽孢杆菌等；
⑥梭菌属，主要为丁酸梭菌，此菌也称酪酸梭菌；
⑦酵母菌属，主要是布拉酵母菌。
微生态调节剂能够有效地调节各种原因引起的肠道微生态失衡，已被广大学者认可，并且随着人体微生态学研究的深入和发展，研发生产的微生态调节剂的品种和应用也越来越广泛。
国外对微生态调节剂的研究起步较早，并制定出了有关微生态调节剂规范化使用的指南，但由于国内外益生菌菌株、剂型和研究人群等因素存在较大差异，因此，完全参照国外标准显然不适用于我国患者。
为此，中华预防医学会微生态学分会集学会30余年在胃肠道微生态基础和临床应用研究之积累，组织微生态基础研究专家、微生态制剂专家、微生态临床应用专家，经过多次论证，结合国内外相关文献，首次制定中国消化道微生态调节剂临床应用专家共识，以供广大临床医师在选择和应用微生态调节剂时参考。
一、H.pylori相关性胃炎
H.pylori感染是慢性胃炎的主要病因，随着H.pylori耐药率的增高和根除率的下降，以及胃内微生态的组成逐渐明确，益生菌的应用为根除H.pylori提供了新的思路。
有研究指出，某些微生态调节剂可以减轻或消除根除H.pylori过程中引起的不良反应。布拉酵母菌可提高H.pylori根除率，降低不良反应发生率，减少抗生素相关性腹泻。某些乳酸杆菌和双歧杆菌、酪酸梭菌等具有一定疗效，Meta分析发现，将添加单株或多株益生菌、使用疗程和剂量不同的亚组与对照组相比，H.pylori根除率差异均存在统计学意义。
二、非酒精性脂肪性肝病和代谢性疾病
非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholicfattyliverdisease，NAFLD）是指除饮酒和其他明确的肝损伤因素引起的，以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的临床病理综合征，包括单纯性脂肪性肝病和由其演变的非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholicsteatohepatitis，NASH），脂肪性肝纤维化和脂肪性肝硬化。
肠道菌群在NAFLD发病中起重要作用，在国内外研究中均发现调节肠道微生态有助于防治NAFLD。动物研究发现，在NAFLD动物模型的饮食中添加益生菌VSL#3，可有效改善胰岛素抵抗，降低血清转氨酶水平，减轻肝细胞脂肪变性。在临床研究中也证实，NAFLD患者口服3个月复合益生菌VSL#3后，不仅血清转氨酶水平显著下降，血清TNF-α和脂质过氧化终产物水平亦有降低。长双歧杆菌可以降低NAFLD患者的TNF-α、CRP、AST和血清内毒素水平。保加利亚乳杆菌、嗜热链球菌联合使用可以显著改善NAFLD患者ALT、AST和GGT水平。双歧杆菌三联活菌胶囊也被证实可以降低患者ALT和GGT。
鼠李糖乳杆菌不仅可以改善成人NAFLD，而且可以使NAFLD患儿血清ALT水平显著下降，并且肝脏酶含量的改善独立于BMI和内脏脂肪含量。此外，体外实验还发现，鼠李糖乳杆菌具有降解胆固醇的作用，并且在动物模型中得到了验证。
国内研究也发现，NASH患者服用益生菌Lepicol6个月，血清AST水平和肝内TG含量较对照组显著下降。枯草杆菌肠球菌二联活菌胶囊治疗NASH患者4周，治疗前后患者血清内毒素、二胺氧化酶（diamineoxidase，DAO）、D-乳酸和ALT水平显著降低。NASH患者口服双歧杆菌三联活菌胶囊3个月，肝功能指标、内毒素、DAO水平明显下降，肝脏脂肪含量明显减少。
糖尿病和肥胖是NAFLD常见的原因之一，且肠道微生态与肥胖、糖尿病密切相关。动物实验和临床试验均显示肥胖患者与健康人群肠道菌群的差异有统计学意义。
从人体肠道分离得到的阴沟肠杆菌能在无菌小鼠上诱导出肥胖和胰岛素抵抗的研究，首次证明肠道菌群与肥胖之间具有直接因果关系。在粪菌移植（fecalmicrobiotatransplantation）的研究中发现，肥胖患者接受来自消瘦个体的肠道粪菌移植6周后，胰岛素抵抗得到了显著改善。
三、抗生素相关性腹泻
抗生素相关性腹泻（antibiotic-associateddiarrhea，AAD）是指伴随抗生素使用而发生的无法用其他原因解释的腹泻，实则为抗生素导致微生态失衡所致的腹泻。随着抗生素的广泛应用，AAD在临床上日益受到重视。
在使用抗生素的患者中，AAD的发病率为5%～39%，然而，不同抗生素引起AAD的发病率不同（克拉维酸为10%～25%，头孢克肟为15%～20%，氨苄西林为5%～10%，其他头孢类、氟喹诺酮类、阿奇霉素、四环素、红霉素、克拉霉素为2%～5%）。
按AAD的病情程度、临床表现可分为单纯腹泻、结肠炎或伪膜性结肠炎。伪膜性结肠炎病情严重，如不及时诊治，可导致并发症，病死率高达15%～24%，而伪膜性结肠炎几乎%由艰难梭菌所致，艰难梭菌通过分泌毒素A、毒素B和二元毒素引起肠道黏膜损伤和炎性反应，导致艰难梭菌相关性腹泻（Clostridiumdifficileassociated-diarrhea，CDAD）。CDAD占AAD发病的15%～25%。
国内外大量研究表明，使用益生菌能有效减少AAD的发病率，目前治疗AAD的益生菌主要包括双歧杆菌、乳杆菌、酵母菌、链球菌、肠球菌和芽孢杆菌等。如Hempel等对82种益生菌（乳杆菌、双歧杆菌、酵母菌、链球菌、肠球菌、芽孢杆菌）等预防和治疗AAD的随机对照临床试验进行Meta分析，结果表明多数情况下单独使用乳酸杆菌或联合使用其他益生菌均能有效降低AAD的发病率。然而，亦有不少研究认为益生菌对AAD的预防和治疗无明显效果，可能与菌种的选择、配伍、用量有关。
总的来说，Meta分析和临床试验均表明，益生菌能有效降低AAD的发病率，推荐使用益生菌治疗AAD。
四、IBS
IBS是一组以腹部不适或腹痛伴有排便习惯改变为特征的功能性肠病，其发病机制复杂，可能与内脏感觉过敏、胃肠道动力异常、肠道菌群失调、小肠细菌过度生长、肠道感染、食物不耐受、免疫异常、社会心理因素，以及脑-肠轴异常等有关。
诸多研究发现，肠道微生态失衡可能与IBS的症状产生和持续有关，主要表现为肠道微生物定植抗力受损，大肠埃希菌和肠球菌属数量增加，双歧杆菌和乳杆菌数量减少等。
根据国内外相关报道，益生菌治疗IBS整体有效，但个别报道认为疗效不确定。
益生菌改善IBS主要通过以下4个方面起作用：
①调节肠道菌群；
②改善肠黏膜屏障功能；
③调节肠道免疫功能；
④降低内脏高敏感性。
益生菌为临床治疗IBS提供了新思路，但目前不同研究对于益生菌治疗IBS的疗效评价存在差异，可能与不同研究采用的益生菌种类、剂量、剂型、使用方法，以及疗效评价标准各不相同有关。
根据年世界胃肠病学组织（WorldGastroenterologyOrganisation）益生菌和益生元全球指南，益生菌治疗IBS可以缓解腹胀、胃肠胀气，一些菌株还可以缓解疼痛，并可获得整体缓解。所以根据患者的病情，选取针对性的益生菌制剂就显得尤为重要。
根据国内外的研究报道，尽量选取乳杆菌、双歧杆菌等较为安全有效的人体原籍菌，并且根据病情适当调整剂量，才能达到治疗和缓解IBS的目的。总之，益生菌可作为IBS治疗的辅助手段，但作为主要治疗药物加以推荐还需要更充实的临床依据。
五、IBD
IBD包括UC和CD。IBD患者肠道中微生物种类与健康者有明显差异。临床研究和Meta分析显示，VSL#3在UC诱导缓解、维持治疗、预防和治疗术后贮袋炎方面起一定作用，维持治疗与5-氨基水杨酸疗效相当。另外，大肠埃希菌Nissle对UC也有相当于美沙拉秦的疗效。
国内研究表明，枯草杆菌屎肠球菌二联活菌、双歧三联活菌等也有确切疗效。粪菌移植是恢复肠道菌群的治疗方法，对于治疗IBD具有良好的应用前景。目前推荐使用益生菌制剂作为辅助治疗，治疗CD的有效性则尚未定论。
六、结直肠癌（colorectalcancer）
结直肠癌又名大肠癌，是结直肠黏膜上皮恶性肿瘤，其发生与遗传和环境因素密切相关。肠道菌群作为重要的环境因素，可通过共代谢途径影响宿主的代谢表型，与结直肠癌的发生具有一定的关联性。
目前还没有发现某种特定细菌与结直肠癌的发生和发展具有因果关系，但有研究发现以下细菌和结直肠癌的发生相关，包括具核梭杆菌、大肠埃希菌、肝螺杆菌、脆弱拟杆菌和牛链球菌等，这些细菌在结直肠癌患者的肠道中数量明显增多，而产丁酸盐菌、罗氏菌、双歧杆菌和乳杆菌的数量则显著减少。
近年来，关于益生菌对结直肠癌的防治有一些报道，认为益生菌防治结直肠癌的机制主要为：
①改善肠道菌群，可使7α-脱羟基酶、β-葡萄糖醛酸酶、β-葡萄糖苷酶等致癌物失活；
②抑制腐败菌和致病菌的生长；
③增强宿主免疫功能；
④抑制肿瘤细胞的增殖；
⑤抑制酪氨酸激酶信号转导途径。
体外实验证实，青春型双歧杆菌、植物乳杆菌、VSL#3、嗜热链球菌和保加利亚乳杆菌均能抑制人结肠癌细胞株HT-29、SW和Caco-2的增殖。体内研究表明，以二甲基肼或氧化偶氮甲烷制备大鼠结直肠癌模型，证实干酪乳杆菌、嗜酸乳杆菌、婴儿型双歧杆菌、长双歧杆菌、酪酸梭菌和聚酵素芽孢杆菌均能显著降低大鼠肠道畸变隐窝的发生率。
多项临床研究表明，放射化学治疗或围手术期患者口服双歧杆菌、鼠李糖乳杆菌、植物乳杆菌、嗜酸乳杆菌等益生菌，能有效保护结肠癌术后肠屏障功能和降低术后感染性并发症发生率，并且口服益生菌还能够起到降低结直肠癌发病风险的作用。
七、胃肠道黏膜微生态屏障功能障碍和衰竭的微生态综合治疗
1、胃肠道黏膜微生态屏障功能障碍和衰竭的诊断：
年，美国胸外科医师协会（AmericanCollegeofChestPhysicians，ACCP）和危重病医学会（SocietyofCriticalCareMedicine′s，SCCM）在芝加哥集会联合讨论了有关感染与多器官功能障碍（multipleorgandysfunctionsyndrome，MODS）和多器官功能衰竭（multipleorganfailure，MOF）等问题。
随着对多器官功能障碍认识的增加，胃肠道功能障碍（gastrointestinaldysfunction，GID）在疾病中的地位日益受到人们的重视。胃肠道作为人体内最大的储菌库和内毒素库，被认为是全身炎性反应综合征（systemicinflammatoryresponsesyndrome，SIRS）的触发器和始动器，是脓毒症和MODS的中心器官。
国内黎介寿认为，GID是指肠实质和（或）功能的损害，导致消化、吸收营养和（或）屏障功能发生严重障碍，这一定义得到大多数学者的认可。年，ACCP/SCCM联席会议制定了有关GID的标准，凡符合急性胃肠道黏膜病变、应激性溃疡出血、腹胀和肠鸣音减弱、中毒性肠麻痹、非结石性胆囊炎或坏死性小肠结肠炎5项之一，即可诊断为GID。
我国MODS病情分期诊断和严重程度评分标准（年）中，有关GID的评分标准：腹部胀气，肠鸣音减弱为1分；腹部高度胀气，肠鸣音接近消失为2分；麻痹性肠梗阻或应激性溃疡出血为3分。该标准中所用测量指标简便，可评价性相对较强，目前国内多采用该诊断标准。
大量的实验研究和在临床救治过程中的经验表明，GID和衰竭的诊断在危重症治疗中至关重要。诊断要点如下：
①胃肠道黏膜屏障功能障碍的诊断要点：进行性腹部胀气，肠鸣音减弱，不能耐受饮料和食物的体征超过5d；胃肠蠕动消失；出现中毒性肠麻痹，有高度腹胀；应激性溃疡，无结石性胆囊炎等。
②胃肠道黏膜屏障功能衰竭的诊断要点：有引起胃肠道功能衰竭的前提，如重症感染，休克、黄疸、烧伤、脑血管意外，大手术后，以及有肺、心、脑、肾、肝等器官功能衰竭的患者，出现上消化道出血，应高度警惕胃肠道功能衰竭的发生；疑有应激性出血，24h内失血超过ml；经内镜检查确定胃黏膜有糜烂、溃疡、出血；胃肠道本身的疾病和一些全身性疾病也可引起胃肠道功能衰竭，如胃肠道炎性反应、急性出血坏死性胰腺炎、高位肠瘘、短肠、中枢神经系统疾病、严重创伤、某些药物因素等。
③胃肠道黏膜屏障功能障碍和衰竭，需要有以下至少一种病理与生理的改变：肠道微生态失衡，革兰阴性大肠埃希菌菌群扩增，即异常增殖，粪便细菌/优势菌培养、粪便球/杆菌比例检查、肠道菌群宏基因组测序（菌群多态性检测）、B/E值测定、特定菌群的定量分析、特定菌群的PCR（ERIC-PCR）指纹图动态监测等可提供诊断依据，并可作为治疗效果监测指标；宿主自身的防卫功能发生障碍，血分泌型IgA表达水平和粪便分泌型IgA含量检测可某种程度上反映肠道黏膜免疫功能；黏膜屏障结构与功能发生改变，动态监测血液D乳酸含量、DAO活性、细菌内毒素水平、尿乳果糖和甘露醇比值（L/M）等生物标志物，可为肠道通透性监测提供诊断和治疗依据，以此来评价肠道屏障通透性、肠黏膜损伤、细菌移位及其程度，指导临床进行合理的肠道屏障功能的修复和肠道复苏。
胃肠功能障碍很少单独发病，多在其他原发疾病基础上或发展过程中伴随出现，是病情危重的标志之一。由于其症状隐匿，易影响临床判断，延误治疗最佳时机，因此如何防治肠黏膜屏障功能衰竭是目前研究的重点。
2、胃肠道黏膜微生态屏障功能损伤的病因和机制：
①缺血缺氧与肠黏膜损伤。在某些情况下，如低灌注状态，机体全身的血流会重新分布，通过减少四肢、胃肠道的血流量来保护心、脑等重要器官。肠道血流灌注相对减少，胃肠组织氧供下降，致肠道功能受损。另外，组织细胞缺血最根本的治疗是恢复血流灌注，然而恢复灌注后同样也会引起损伤，即缺血-再灌注损伤。黏膜损伤主要是由于缺氧和缺血再灌注后的过氧化损伤引起，导致黏膜上皮坏死，黏膜修复能力降低，致病微生物入侵，进一步加快了SIRS/MODS和MOF的发展。
②内毒素与肠黏膜损伤。内毒素是革兰阴性菌胞壁的脂多糖部分，其生物学效应是由脂多糖的类脂A部分所致，使胃肠道黏膜通透性增高，内毒素、细菌入血，刺激单核细胞和巨噬细胞，释放大量细胞因子和炎性介质（NO和前列腺素等），引起肠黏膜一系列病理改变（黏膜下水肿、肠绒毛细胞坏死、肠黏膜通透性增加），从而破坏肠黏膜屏障功能。
3、胃肠道黏膜微生态屏障功能障碍和衰竭的营养和微生态治疗：
个性化综合营养治疗对胃肠道黏膜屏障功能损伤后的修复至关重要。胃肠道黏膜屏障功能障碍和衰竭时，一方面机体出现代谢紊乱和营养素利用障碍，急需给予补充；另一方面由于多器官功能障碍，不能有效利用营养素和排出代谢产物，应避免过分补充。对此，采用分阶段、个性化营养支持治疗是阻止病情进一步发展的关键性环节。
胃肠道黏膜屏障功能障碍和衰竭的营养和微生态治疗原则：
①严格把握禁食指征，尽可能采用肠内营养和（或）经口营养补充。
②早期肠内营养的主要目的是维持和恢复胃肠道功能和肠道微生态，而不以满足机体营养需要为核心目标，否则易加重肠道负担，此时机体的营养需要可通过肠外营养途径予以补充。
③肠内营养治疗以渐进式、分阶段、交叉推进为原则，包含3方面内容，即剂型选择由预消化制剂过渡到整蛋白制剂，浓度由低到高，输注速度由慢到快。肠内营养初始阶段给予预消化制剂（氮源由氨基酸型或短肽型提供），碳水化合物以糊精为主，忌大剂量葡萄糖或蔗糖的组方，使用低脂配方或加入部分的中链脂肪酸，同时应有充足的卵磷脂乳化。热量来源以碳水化合物为主，氮源渐进，如果使用动物蛋白质，早期应该使用深度水解物，建议水解后蛋白肽的相对分子质量低于0，从而确保营养在小肠吸收的同时避免结肠富营养化导致的微生态恶化。需要特别注意，短肽或短肽＋氨基酸过渡到整蛋白期间，需要评价消化功能的恢复情况，浓度和流量的推进须交叉进行。
④大剂量微生态活菌制剂冲击治疗，以预防肠黏膜屏障功能的恶化，促进肠道微生态的恢复。建议微生态调节剂口服剂量应达1×～1×CFU以上，必要时配合微生态活菌制剂灌肠，如禁食状态下更需使用微生态调活菌制剂灌肠治疗。
⑤添加益生元和合生元制剂可促进肠道微生态功能的恢复。益生元指对双歧杆菌等益生菌有促进作用的物质，如低聚糖、可溶性膳食纤维等。益生菌和益生元并存会起到协同作用，这样的制剂称为合生元。应注意的是，因益生元具有非消化性，易在肠道内形成高渗环境，诱发高渗性腹泻，临床常根据患者排便次数调节使用剂量，一般排便次数在1～2次/d。
⑥肠内营养配方中添加适量的谷氨酰胺（0.3～0.5g·kg-1·d-1）可促进肠黏膜结构和功能的恢复。
⑦使用充足的维生素、矿物质和抗氧化剂可减少肠道缺血和再灌注损伤，促进肠道功能恢复。
八、微生态失衡的综合防治
肠道微生态失衡的防治原则主要包括：
①积极治疗原发病，纠正可能的诱发因素，并减少使用、慎用引起肠道微生态失衡的药物（制酸剂、免疫抑制剂、抗生素等），同时鍗ょ背鏉句钩鑶?鐧界櫆椋庣殑鍒濇湡鍥剧墖
