妊娠期急性脂肪肝的诊断与治疗
作者：鲁建央（医院妇产科），漆洪波（重庆医院妇产科）
妊娠期急性脂肪肝(acutefattyliverofpregnancy，AFLP)又称急性黄色肝萎缩，最早在年由Sheehan报道，是一种临床上少见的产科危急重症，起病急，病情凶险，严重危及母儿生命安全。本病导致的孕产妇和围产儿死亡率已经从以前的75%和85%下降至1.8%～18.0%和7%～23%。对AFLP认识的不断提高、肝衰竭救治技术的进步以及多学科、多专业的密切合作是此类患者死亡率下降的主要原因。AFLP是引起妊娠期急性肝功能衰竭的重要原因之一，发病率为1/7,～1/20,，多发生于妊娠晚期，平均发病孕龄在35～36周，也有在妊娠23周发病的报道。该病具体的病因及发病机制尚不清楚，其病理特点是短期内肝细胞大量微囊泡脂肪浸润，无炎症或坏死改变，肝小叶结构正常。由于患者初期仅有恶心、乏力、全身不适等非特异性症状，易被产科医师及患者忽视。然而，本病病情变化迅速，患者短时间内即可出现肝功能衰竭、进行性黄疸、凝血功能障碍、急性肾功能衰竭，甚至死亡。因此，产科医师必须熟悉本病的临床特点，做到早期诊断、及时终止妊娠并积极给予对症支持综合治疗，以降低AFLP的母儿死亡率。
一、病因及发病机制
AFLP的确切病因和发病机制尚不明确，可能与线粒体脂肪酸氧化过程中的酶缺陷有关。已有的研究结果表明，GC基因突变导致胎儿长链3-羟基辅酶A脱氢酶(long-chain3hydroxyacyl-coenzymeAdehydrogenase，LCHAD)缺乏,使其线粒体脂肪酸β氧化障碍与AFLP的发病关系密切。当胎儿缺乏LCHAD时，大量中、长链脂肪酸不能氧化，胎儿-胎盘单位氧化脂肪酸产生中间代谢产物长链酰基CoA酯。上述代谢产物聚集、堆积在母体循环内，对肝脏产生毒性作用，引起肝细胞损伤及脂肪变性。
而患者本身可表现为肝功能衰竭、低血糖、心肌病、神经肌肉病变和显著的Reye样综合征，如不治疗很快发展为昏迷死亡。可见，AFLP可能是先天遗传性代谢疾病，胎儿LCHAD缺陷系常染色体隐性遗传。有研究报道19%的AFLP患者胎儿存在LCHAD缺陷。Browning等发现存在脂肪酸氧化缺陷的胎儿其母亲患妊娠期肝脏疾病的风险增高。但并非所有AFLP患者DNA都存在LCHAD突变，提示AFLP除了LCHAD基因突变外，另有其他的致病因素。除了LCHAD外，线粒体脂肪酸氧化过程中的其他酶缺陷也能导致妊娠期肝脏疾病的发生。
AFLP的发病除与母儿特定基因片段变异或缺失有关外，母体激素水平异常、氧化应激、病原微生物感染及营养不良等多种因素对线粒体脂肪酸氧化的损害作用也可能是本病的诱因。
二、诊断
1.危险因素：如前所述，胎儿LCHAD缺陷是目前已知的母亲发生AFLP的高危因素。除了LCHAD缺陷外，其他被视为危险因素的临床特征如下：初产妇、男胎、多胎妊娠及子痫前期。有学者认为双胎妊娠发生AFLP的风险较单胎妊娠高14倍。AFLP的发病似乎与孕妇年龄和种族差异无关。
2.临床表现：本病可在妊娠晚期任何时间发病，平均发病孕龄为35～36周。84%的患者诊断前数天至数周有非特异性前驱症状，包括恶心、呕吐、厌食、全身乏力、头痛及右上腹部疼痛，其中呕吐、腹痛最多见，也可出现烦渴，其中有9%的患者直接以肝性脑病为首发症状。继消化道症状后出现黄疸，进行性加深，一般无瘙痒。病情变化迅速，出现多系统、多器官功能不全表现：肝、肾功能衰竭、弥散性血管内凝血(disseminatedintravascularcoagulation，DIC)、消化道出血、少尿、子痫前期、心动过速及意识障碍，病情危重时可进展为肝性脑病、昏迷、休克，甚至死亡。体格检查可见患者皮肤、黏膜黄染，伴全身出血倾向时皮肤可见瘀点、瘀斑，肝脏小而不可触及，叩诊浊音界缩小，移动性浊音可阳性。
AFLP对胎儿可造成严重危害。患者因肝肾衰竭产生的代谢性酸中毒、氮质血症及多种毒性物质，可直接危害胎儿，导致早产、死胎及死产，围产儿发病率及死亡率极高。
3.辅助检查：实验室检查：(1)血常规：白细胞升高，15×/L，可达(50～60)×/L；血小板减少，往往×/L；血红蛋白及红细胞比容通常正常，除非患者存在出血。(2)凝血功能：凝血酶原时间(prothrombintime，PT)和活化部分凝血活酶时间(activatedpartialthromboplastintime，APTT)延长，纤维蛋白原降低，纤维蛋白降解产物增多。(3)肝功能损害：血清总胆红素中、重度升高，以直接胆红素为主，一般为~μmol/L；而尿胆红素多为阴性有助于诊断，可能与AFLP使肾小球基底膜发生病变，直接胆红素虑过障碍有关，但阳性者不能除外本病；血清丙氨酸转氨酶(alanineaminotransferase，ALT)、天门冬氨酸转氨酶(aspartateaminotransferase,AST)呈轻、中度升高，一般～U/L，很少达1U/L，呈现酶胆分离现象；肝昏迷时血氨显著升高，血糖降低是AFLP区别于其他妊娠期肝脏疾病的一个重要特征。(4)肾功能损害：尿素氮、肌酐、尿酸增高。
影像学检查：超声可见典型“亮肝”表现；CT及MRI检查可显示肝内多余脂肪，肝实质密度均匀减低。但是超声、CT及MRI检查没有阳性发现也不能排除AFLP，超声引导下经皮肝穿刺活检是确诊AFLP的金标准。然而，临床上多因患者病情危重伴弥漫性出血倾向而受到限制。
4.诊断及鉴别诊断：AFLP发病初期临床表现无特异性，使早期诊断有一定困难。诊断除依据病史、临床特点外，辅助检查是最主要的依据，确诊则依赖于病理学检查。然而，对疑似AFLP的患者，早期诊断、及时终止妊娠是改善母儿结局的关键。肝穿刺活检不仅有出血风险，且需等待较长时间得到结果，故不推荐。
近期相关文献报道的Swansea标准具有较大的应用前景，其诊断AFLP的敏感度和特异度为%和57%，对肝细胞脂肪变性的阳性预测值为85%，阴性预测值为%。Swansea诊断标准如下：(1)呕吐。(2)腹痛。(3)多尿/烦渴。(4)脑病。(5)胆红素升高(14μmol/L)。(6)低血糖(4mmol/L)。(7)尿酸升高(μmol/L)。(8)白细胞增多(11×/L)。(9)超声下可见腹水或“亮肝”。(10)ALT或AST升高(42U/L)。(11)血氨升高(47μmol/L)。(12)肾损害(肌酐μmol/L)。(13)凝血异常(PT14s或APTT34s)。(14)肝活检提示微囊泡脂肪变。在无其他疾病可以解释的情况下，符合上述6项或6项以上指标即可确诊。对于疑似AFLP的患者，最迫切的需要是早期诊断，Swansea标准正符合这种需求，可在不进行肝活检的情况下，快速预测患者是否存在肝细胞脂肪变性，且具有较高的阳性及阴性预测值。迄今为止，国际上仍没有可靠的指标来准确区分AFLP与某些疾病如HELLP综合征。因此，Knight等建议将Swansea标准作为客观指标诊断AFLP，便于今后国内外有关AFLP的研究之间诊断标准具有一致性，从而研究结果具有可比性。
AFLP多发生于妊娠晚期，病情严重程度不同，且可与妊娠晚期其他疾病同时存在，需要与子痫前期、HELLP综合征、急性病毒性肝炎及妊娠期肝内胆汁淤积症进行鉴别诊断。(1)子痫前期：部分AFLP患者可有子痫前期的症状，表现为高血压、水肿及右上腹疼痛等，但子痫前期起病较AFLP缓慢，无进行性黄疸及低血糖，以高血压、蛋白尿及抽搐为特点。(2)HELLP综合征：是妊娠期高血压疾病的严重并发症，以溶血、转氨酶升高及血小板降低为特点。凝血酶原时间、活化部分凝血酶时间及纤维蛋白原正常，很少发生DIC，无低血糖且意识障碍较少发生。(3)急性病毒性肝炎：容易鉴别，患者血清病毒学指标阳性，转氨酶显著升高，可1U/L。(4)妊娠期肝内胆汁淤积症：以皮肤瘙痒、肝功能异常、血清总胆汁酸水平升高为特点，无明显腹痛、恶心、呕吐、肝肾功能衰竭或凝血功能障碍，无全身多脏器损害，患者预后好，终止妊娠后皮肤瘙痒及肝功能异常可迅速恢复。
三、产科处理及治疗
AFLP是除子痫前期外，另一个能引起孕产妇全身多器官功能衰竭的产科危急重症，必须引起所有产科医师的高度重视。分娩后AFLP并不能自行消退，但如果延迟终止妊娠时机，则患者可随时出现凝血功能障碍、肝肾综合征、肝性脑病等严重危及生命的并发症。本病病因及发病机制不明，尚无病因疗法。由于本病与妊娠有关，且肝脏是再生能力很强的器官，故早期诊断、及时终止妊娠与最大限度的支持治疗仍是治疗AFLP的三个基本原则。
1.产科处理：AFLP的治疗需产科、ICU、感染科、麻醉科、新生儿科等多学科专业人士的合作共同完成，目前尚未见到产前治愈的报道。一旦诊断为AFLP，建议立即准备终止妊娠。根据患者孕周，决定是否需要糖皮质激素促胎肺成熟治疗。对于最佳的终止妊娠方式，目前尚无定论，产科医师须全面评估病情后做出个体化选择。如诊断时为早期AFLP，孕妇已正式临产，一般情况尚可，未发现胎儿窘迫的证据，可短期阴道试产。但需在产程中严密观察母儿情况，监测凝血功能。分娩过程中尽量减少母亲体力消耗，行会阴侧切或阴道助产等方式缩短产程，放宽剖宫产指征。
然而，目前的研究结果多倾向于确诊后24～48h内剖宫产终止妊娠的观点。有研究报道本病的剖宫产率超过75%。终止妊娠前，需严密监测病情变化，给予最大限度的支持治疗以维持生命体征平稳。本病常伴有严重的凝血功能障碍，对伴全身出血倾向者，应立即输新鲜全血、红细胞、血浆、冷沉淀或血小板等以补充凝血因子，预防产后大出血。同时患者可因肝糖原合成减少和消耗增多发生严重低血糖，须持续静脉滴注10%～50%葡萄糖水以防止低血糖昏迷。全程监测患者血糖浓度直至肝功能恢复正常。其他支持治疗包括补充血容量，纠正电解质和酸碱平衡紊乱，抗生素预防感染及保肝等一系列对症处理，同时准备立即行剖宫产术终止妊娠。由麻醉医师评估病情选择合适的麻醉方式；当患者有凝血功能障碍时，硬膜外麻醉有出血风险；如患者存在肝性脑病，全麻则可能加重病情。分娩时须有新生儿科医师在场，以评估并抢救新生儿。
AFLP常有凝血功能障碍，剖宫产术需要警惕产后大出血，我们的经验发现尽管术中子宫收缩尚可，术后常常出现产后阴道出血不止，给临床带来很大的处理难度。因此，术中可以宫腔填塞纱条和(或)进行B-Lynch缝合压迫止血。如果凝血功能障碍严重，适当放宽子宫切除的指征，因为患者承受不了第二次手术。
术后将患者转入重症监护室进一步治疗。必须意识到终止妊娠并不意味着病情好转，分娩后仍需积极预防凝血功能障碍、产后大出血、肝肾功能衰竭和代谢紊乱，警惕胰腺炎等并发症。如治疗有效，一般产后4周左右患者肝功能恢复正常。鉴于AFLP发病与胎儿脂肪酸氧化缺陷间的联系，出院后母儿都应密切随访以便确认母亲肝功能恢复正常以及发现潜在的新生儿遗传性代谢性疾病。
2.肝衰竭处理方案：有些患者终止妊娠后48～72h内病情可急转直下，出现难以控制的产后大出血、DIC、肝肾综合征、肝性脑病及代谢紊乱等，各项生化指标均迅速恶化。分析我院2年至7年间收治的15例行人工肝治疗的重症AFLP患者，发现有10例孕妇妊娠终止后肝功能损害继续加重，发展为肝衰竭；12例患者在术前或术中检查提示DIC可能，终止妊娠后凝血功能障碍进一步加重；9例患者在术后逐步发生肝肾综合征、肾功能衰竭。说明仅仅终止妊娠及传统内科对症支持治疗并不能阻断重症AFLP的病情进展。
在产科处理的同时，组织多学科协同诊治是抢救成功的关键。人工肝支持系统或血液净化技术对治疗AFLP合并多种并发症患者的效果显著。人工肝是通过血浆置换、胆红素吸附或持续血液滤过等方法清除循环中的有害物质，纠正酸碱平衡及电解质紊乱，补充凝血因子等多种生物活性物质，代替正常肝脏的部分功能，稳定机体内环境，为肝细胞再生及肝功能恢复争取时间。血浆置换是目前人工肝支持系统中应用广泛、疗效显著的方法之一，它是将肝衰竭患者含有大量毒素的血浆分离出来，并输入正常人新鲜血浆代替，以清除体内毒性物质，同时补充患者缺乏的凝血因子、白蛋白等多种物质，从而改善患者肝功能、肾功能、凝血功能及增加机体抵抗力，有利于各脏器功能的恢复。目前，已有几个小样本的研究报道显示，人工肝支持系统作为一种辅助治疗方法，能使AFLP患者凝血功能障碍、肝性脑病等症状好转且各项异常生化指标显著下降，提高了AFLP患者的生存率。Tang等通过测定血浆置换前后AFLP患者氧化应激指标的变化及评估线粒体功能发现，血浆置换能降低氧化应激对线粒体造成的损伤，从而保护肝细胞，促进肝功能恢复。同时，他们发现AFLP患者接受血浆置换治疗后，与未行血浆置换治疗者相比，虽然两组患者死亡率并无差异，但肝功能恢复所需时间、重症监护室治疗日及总住院日都显著缩短。
然而，需要注意的是并非所有AFLP患者都需要人工肝或血液净化治疗。对轻症AFLP患者，终止妊娠和内科综合治疗就能缓解病情。而当肝损害非常严重进入不可逆期、病情危重时，即使应用人工肝短暂地代替肝脏功能也无法挽救患者生命。由于本病发病率低，现有研究报道的病例数都较少且缺乏系统的评估。因此，对于人工肝治疗AFLP的适应证、治疗时机的选择及对AFLP患者总体预后包括死亡率的改善上，尚有待进一步探讨。
AFLP是严重危害母婴健康的产科危急重症，Swansea标准对早期诊断AFLP有较高的临床价值。一旦怀疑AFLP，应立即转入重症监护室治疗，医院医院转诊。治疗本病的关键是早期诊断、及时终止妊娠并给予最大限度的综合治疗，需要组织多专业、多学科协助诊治。人工肝或血液净化治疗是一种有效的辅助治疗方法。
参考文献(略)
