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　　本公司董事会及全体董事保证本公告内容不存在任何虚假记载、误导性陈述或者重大遗漏，并对其内容的真实性、准确性和完整性承担个别及连带责任。

　　释义

　　单独用药组：指“治疗用(合成肽)乙型肝炎疫苗治疗慢性乙型肝炎的疗效及安全性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II期临床研究”试验方案组

　　联合用药组：指“治疗用(合成肽)乙型肝炎疫苗联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎患者的疗效及安全性的随机、双盲、多中心II期临床研究”试验方案组

　　特别提示：

　　1、本公告所披露的联合用药组临床试验的安慰剂组(空脂质体联合恩替卡韦治疗组)对照PA-g组(治疗用(合成肽)乙型肝炎疫苗联合恩替卡韦治疗组)的临床试验总结报告显示，在主要疗效指标血清学转换和次要疗效指标血清学应答、病毒学应答和生化学应答在各访视点，安慰剂组和合成肽ug组表现类似，与基线期比较都有持续好转，但两组之间没有具有统计学意义的差异。

　　2、本公告所披露信息摘自主要研究者浙江大医院出具的联合用药组的临床试验总结报告(以本公告附件为准，查询网站：　　3、本公司已于年12月9日召开七届十九次(临时)董事会，本次董事会根据联合用药组《临床试验总结报告》结论意见，同时鉴于新药研制具有高风险、高投入、专业性强、周期长的特性，以及征询相关各方意见等实际情况，本公司决定同意控股子公司重庆佳辰生物工程有限公司(下称：佳辰公司)董事会做出的不申请联合用药组的Ⅲ期临床试验，并不再开启新的联合用药组II期临床研究的决定。

　　同时，鉴于公司于年5月30日召开了第六届董事会第十九次会议决定,根据单独用药组《临床试验总结报告》结论意见，以及征询相关各方意见等实际情况，同意公司控股子公司重庆佳辰生物工程有限公司不申请单独用药组的Ⅲ期临床试验，并不再开启新的单独用药组II期临床研究。

　　自此，佳辰公司将终止治疗用(合成肽)乙型肝炎疫苗项目的所有研究。

　　本公司于近日收到联合用药组的临床试验总结报告，该报告中的研究摘要(原文)内容如下：

　　研究目的初步评价与单用恩替卡韦相比，治疗用(合成肽)乙肝疫苗(PA-44)联合恩替卡韦治疗HBeAg阳性的慢性乙型肝炎的疗效及安全性。

　　研究方法随机、双盲、多中心设计

　　受试者数目(计划的和分析的)计划入组：例受试者

　　分析人数：例受试者

　　入选及排除标准入选标准

　　1)入选本研究的受试者必须符合下列所有条件：

　　2)年龄18-65岁，性别不限;

　　3)符合年版的“慢性乙型肝炎防治指南”的慢性乙型肝炎诊断标准(HBsAg阳性超过6个月)，且;

　　从未接受系统的抗乙肝病毒药物治疗;

　　HBV-DNA1.72×IU/ml;

　　HBeAg阳性，HBeAb阴性;

　　ALT在正常值上限的2-10倍之间;

　　4)HLA-A2阳性;

　　5)具有下列血液学和血液生化指标的代偿性肝病：

　　白细胞3.5×/L;

　　中性粒细胞1.5×/L;

　　血小板80×/L;

　　血红蛋白g/L;

　　总胆红素1.5倍的正常值上限;

　　白蛋白不低于正常值下限;

　　血尿素氮未超过正常值上限;

　　肌酐1.5倍的正常值上限;

　　凝血酶原时间延长3sec,部分凝血活酶时间在正常值范围内;

　　6)TSH在正常值范围内;

　　7)甲胎蛋白未超过正常值上限;

　　8)育龄期受试者(包括女性和男性病人的女伴)能采取有效的避孕措施;

　　9)理解并自愿签署经伦理委员会批准的知情同意书;

　　10)能够遵守方案规定的研究程序和访视计划。

　　排除标准：

　　受试者存在下列任何一种情况即不能进入本项研究：

　　1)抗-HCV、抗-HDVIgM或抗-HIV阳性;

　　2)抗核抗体滴度1:;

　　3)失代偿性肝病(如食管胃底静脉曲张出血、肝性脑病等);

　　4)有以下系统疾病或既往史有研究者认为不宜参加本试验的严重疾病，如：

　　心血管系统：不稳定或明显的心血管疾病，如冠心病、近期发作心肌梗塞、充血性心力衰竭、严重高血压、明显心律失常或心电图异常等;

　　呼吸系统：支气管扩张、支气管哮喘、慢性阻塞性肺病、呼吸衰竭等;

　　内分泌及代谢性疾病：药物控制不佳的甲状腺疾病及糖尿病等;

　　其他：自身免疫性疾病、活动性结核、恶性疾病(如肿瘤)、神经或精神疾病病史、急、慢性胰腺炎病史等。

　　5)研究用药前曾接受系统性的抗乙肝病毒治疗药物(干扰素、阿德福韦酯、拉米夫定、恩替卡韦和替比夫定)和免疫调节剂(胸腺肽等)治疗;

　　6)过敏体质或可疑对本研究药物过敏;

　　7)怀孕、哺乳期或研究期间计划怀孕的女性受试者或男性受试者的女伴计划怀孕;

　　8)有酗酒(饮酒5年以上，每天酒精含量男性大于40g，女性大于20g)及已知药物依赖者;

　　9)器官移植史(除角膜移植和毛发种植外);

　　10)近3个月内参加过任何药物临床研究者;

　　11)存在任何其他研究者认为不适合入选本研究或完成研究的因素。

　　受试药物的规格、批号、用法用量治疗用(合成肽)乙型肝炎疫苗PA-44

　　规格：ug/支

　　批号：20424、20429、20604、20611、20618、20625

　　用法：上臂皮下注射

　　用量：

　　1)治疗用合成肽乙肝疫苗联合恩替卡韦治疗组：在第0、3、6、9、12、15、18、21、24、28、32、36、40、44及48周，共15次，注射PA-g;

　　2)空脂质体联合恩替卡韦治疗组：不注射(合成肽)乙肝疫苗PA-44。

　　恩替卡韦

　　规格-1：1.0mg/片

　　批号：、

　　用法：口服

　　规格-2：0.5mg/片

　　批号：、1669、，

　　两组均口服恩替卡韦,至少52周。若第48周，达到综合应答标准，则在第52周停用恩替卡韦，若第60周，达到综合应答标准，则在第64周停用恩替卡韦，若第72周，达到综合应答标准，则在第76周停用恩替卡韦，若第84周，达到综合应答标准，则在第88周停用恩替卡韦，若84周后仍未达到综合应答标准，则继续口服恩替卡韦至96周。

　　对照药物的规格、批号、用法用量空脂质体

　　批号：20416、20420、20508、20514、20521、20528

　　1)治疗用合成肽乙肝疫苗联合恩替卡韦治疗组：不注射空脂质体;

　　2)空脂质体联合恩替卡韦治疗组：在第0、3、6、9、12、15、18、21、24、28、32、36、40、44及48周，共15次，注射相当于ug空脂质体。

　　评估标准疗效评价：

　　主要疗效指标：

　　主要疗效指标第48周时发生HBeAg血清转换率。

　　次要疗效指标：

　　次要疗效指标包括受试者血清学、病毒学、生化学等指标。

　　1)各观察时间点的血清学应答：

　　各观察时间点(除48周)发生HBeAg血清转换率

　　各观察时间点血清HBeAg转阴率;

　　HBeAg滴度变化;

　　2)各观察时间点病毒学应答情况:

　　血清HBVDNA水平检测不到的受试者比例;

　　血清HBVDNA较基线值下降的拷贝数;

　　血清HBVDNA载量下降2个对数级或血清HBVDNA定量

　　3)各观察时间点生化学应答，指ALT水平降至正常范围内：

　　ALT恢复正常的受试者比例;

　　ALT在用药后不同时间点的变化。

　　4)第72周组织学应答，指与治疗前活检相比，组织学活动指数至少降低2分(降低

　　2-5分)，并没有纤维恶化。

　　安全性指标：

　　1)评价研究过程中的不良事件及异常实验室值，并评估生命体征、体格检查、心电图的变化。安全性监测从入选时开始，特别是血、尿常规、肝功能及可能出现的不良反应。

　　2)停药后复发情况：达到了治疗综合应答标准，但停药后

　　HBVDNA水平重新阳转的受试者比例;

　　HBeAg重新阳转的受试者比例;

　　ALT在停药后重新异常的受试者比例;

　　同时满足以上3项的受试者病例。

　　判断标准：

　　年版欧洲肝病研究学会乙型肝炎防治指南治疗的监测和停药终点：对HBeAg阳性的患者，治疗24及48周时及治疗结束后24周应监测HBeAg及抗-HBe、HBeAg/抗-HBe血清学转换、ALT恢复正常、HBVDNA低于IU/ml为期望疗效;随访中出现HBVDNA低于实时定量PCR检测下限为最佳疗效，因为其与HBsAg消失相关。

　　年美国慢乙肝指南慢性乙型肝炎抗病毒治疗应答的定义：生化学-血清ALT下降至正常范围;病毒学-血清HBVDNA下降至用PCR测定测不到的水平，且原HBeAg阳性的患者HBeAg消失;组织学-肝脏活检与治疗前比较组织学活动指数至少减少2点且纤维化评分无恶化。

　　统计方法所有的统计检验均采用双侧检验，P值小于0.05被认为所检验的差别有统计意义。主要疗效指标的主要分析用ITT人群进行分析，PP人群分析作为辅助性分析;其它疗效分析仅用ITT人群进行分析。所有安全性分析均用安全性人群进行分析。

　　结果和结论疗效结果：

　　在主要疗效指标，第48周发生HbeAg转阴同时抗-HBe转阳的血清转换应答，发生例数分别为：安慰剂组23(12.2%)例;PA-g组21(11.1%)例。安慰剂组和PA-g组的血清转换应答率在双侧0.05的检验水平下无统计学差异(P值为0.)。再以基线特征亚组分层，以性别(男/女)、年龄(18-45岁/46-65岁)、有无肝炎治疗史(有/无)、基线ALT值(为正常值上限2-5倍/5-10倍)、研究中心分层分析，两组在第48周发生HBeAg/抗-HBe血清学转换的比率，均无统计学差异。在符合方案人群中，亦有类似的结果。

　　次要疗效结果中，乙肝血清学应答在第12、24、36、48、60、72、84、96周各观察时间点的数据，虽然每一访问周的应答率都比上一周有所增加，其结论仍与主要疗效结果类似。即在各访问周，安慰剂组与PA-g组之间，关于乙肝血清学应答率在双侧0.05的检验水平下，在统计意义上没有差别。

　　病毒学应答情况在第12、24、36、48、60、72、84、96周各观察时间点的数据：血清HBVDNA水平检测不到的受试者比例，血清HBNDNA较基线下降拷贝数，血清HBVDNA载量下降大于或等于2个对数级或血清HBVDNA定量

　　各观察时间点生化学应答，指ALT水平恢复正常、ALT在用药后不同时间点的变化。第12、24、36、48、60、72、84、96的数据，均显示ALT水平在每一访视周较上一访视周均有所降低，且在第12周较基线降低幅度最明显。但安慰剂组与PA-g组之间，关于生化学应答率在双侧0.05的检验水平下，在统计意义上没有差别。

　　本研究在基线共有例受试者进行肝组织学检查，在第72周的组织学应答，显示安慰剂组与PA-g组之间，在双侧0.05的检验水平下，在统计意义上没有差别。

　　安全性结果：

　　例受试者中共例受试者发生了例次不良事件：安慰剂组为72例(38.1%)受试者、例次不良事件;PA-g组为77例(40.7%)受试者、例次不良事件。安慰剂组和PA-g组发生过不良事件的患者比例基本相当。

　　不良事件在器官系统表现中，发生最多的是感染及侵染类疾病，主要表现有鼻咽炎、上呼吸道感染和咽炎;其次胃肠系统疾病，主要表现为腹泻、恶心和腹痛;第三位是全身性疾病及给药部位各种反应，主要表现是注射部位局部反应、注射部位痛和发热;再其次是呼吸系统、胸及纵膈疾病，主要表现有咳嗽、口咽疼痛，各类神经系统疾病出现的症状是头晕和头痛等。不良事件在安慰剂组和PA-g组的发生情况基本类似。

　　与研究药物相关的不良事件：在PA-g组中，表现最多的是给药部位各种反应，有注射部位痛、注射部位红/红斑、注射部位瘙痒、注射部位肿/胀及注射部位局部反应，其次有皮肤及皮下组织疾病的皮疹。在安慰剂组中，与研究药物有关的不良事件表现最多的亦是给药部位各种反应，有注射部位痛、红、肿、瘙痒、包块。其次是胃肠系统疾病的恶心、上腹痛、腹泻。

　　至本研究结束，PA-g组所有与研究有关的AE，除皮疹需合并用药治疗，其他均未予处理，AE转归已全部痊愈。安慰剂组与研究有关的AE除肝功能障碍恶化需合并用药治疗，其他均未予处理;所有的这些AE中除1例CK增高至研究结束时仍持续，其他转归也已痊愈。

　　本研究中没有死亡事件发生，共发生1例严重不良事件，为PA-g组受试者在注射研究药物后出现过敏性休克，与研究药物关系无法判定，转归已痊愈。

　　停用恩替卡韦后的复发情况，因2组达恩替卡韦停药标准后停用恩替卡韦的受试者例数少，安慰剂组和PA-g组分别为24、22例;发生HBVDNA水平重新阳转、HBeAg重新阳转、ALT重新异常的例数均较少，故只进行了描述性统计分析。

　　生命体征观测值(脉搏、血压、体温、呼吸)在各用药组间基本平衡。心电图，甲功，AFP，抗核抗体，腹部B超，异常有临床意义的例数都很小，而且在两组间基本平衡。体格检查基本都正常。

　　结论：

　　本研究药物依从性好，在两组中，恩替卡韦和PA-44的依从性均达98%以上。发生的不良事件，在安慰剂组和PA-ug组发生例数大致平衡，发生最多的是感染及侵染类疾病，主要表现有鼻咽炎、上呼吸道感染和咽炎;其次胃肠系统疾病，主要表现为腹泻、恶心和腹痛;第三位的是全身性疾病及给药部位各种反应，主要表现是注射部位局部反应、注射部位痛和发热;与研究药物相关的不良事件主要为注射部位各种反应。不良事件严重程度主要为轻、中度，且绝大部分未经处理即痊愈。故研究药物PA-44安全性、耐受性好。

　　本研究中，在主要疗效指标HBeAg血清学转换和次要疗效指标血清学应答(HBeAg血清学转换、HBeAg转阴、HBeAg滴度变化)、病毒学应答(HBVDNA检测不到、HBVDNA载量下降)和生化学应答(ALT恢复正常、ALT不同时间点变化)在各访视点，安慰剂组和合成肽ug组表现类似，与基线期比较都有持续好转，但两组之间没有具有统计学意义的差异。