肠道微生态与营养支持
导读20世纪90年代以来，通过对感染、创伤等严重应激状态的临床观察发现，在高代谢病理过程中或器官功能衰竭时，往往伴有免疫功能低下或障碍，感染性并发症是影响重症病人疗效的主要原因，临床给予积极的营养支持并不改善重症病人免疫功能和疾病的预后。于是，免疫营养、生态免疫营养的概念相继被提出，尤其对生态免疫营养的作用益加重视，即通过在肠内营养配方中添加益生元和益生菌等，达到重建胃肠道内微生态系统的平衡，减少病原菌的生长，减少细菌易位的作用。由此表明，临床营养支持已经突破了过去单纯提供热量，维持机体氮平衡等常规范畴，并且开始了由结构支持向功能支持的重大转型。1肠道微生态简介
人体肠道内栖息着多种菌群，14个菌属，而其中的30~40种占总数的99%以上，共同构成了人体肠道的微生态环境，这些微生物可分为3类。（1）共生性细菌:是主要菌群（90%），宿主终生携带，主要为专性厌氧菌，包括球菌、丙酸菌、乳酸菌及双歧杆菌等。（2）机会性细菌:约占10%，与宿主共栖，包括无病原性的大肠埃希菌、链球菌及肠球菌等。（3）致病性细菌:含量极少（0.01%）的致病性菌群，包括梭菌、葡萄球菌、假单胞菌、病原性大肠埃希菌、弧菌及部分真菌。
近年来，随着对肠道微生态结构与功能研究的不断加深，肠道菌群对机体健康的重要性逐步被认识，有关新概念也不断出现。年Parker首先提出，益生菌是能够影响肠道微生物并且对动物产生有益作用的微生物。现大多数学者认为，益生菌是指含有生理性活菌或死菌（包括其组分和代谢产物），能改善黏膜表面微生物群或酶的平衡，刺激机体特异性或非特异性免疫机制，提高机体定植抗力或免疫力的微生物制剂，如乳酸杆菌、双歧杆菌等。
年Gibson等提出具有选择性刺激结肠中一种或一些特定细菌生长和（或）增强其活性，从而对机体产生有益作用，但不被消化的食物成分为益生素，主要为非淀粉多糖，如膳食纤维、菊粉、低聚果糖等。年Rorberfroid将益生菌和益生素的混合制剂称为益生合剂，其含义就是通过选择性刺激一些对健康有益细菌的生长和（或）激活其某种代谢，从而改善摄入活微生物在胃肠道内存活和种植能力而有益于机体健康。以上三者统称生态制剂。2肠道微生态制剂的生理作用2.1加强黏膜屏障肠道菌群和肠黏膜共同构成一道保护屏障，阻止细菌、病毒和食物抗原的进入。益生菌是肠道正常菌群的优势菌群，与肠黏膜紧密结合构成肠道的生物屏障，抑制条件致病菌的过度生长及外来致病菌的入侵，维持肠道微生态平衡。Ko等认为，在屏障作用中，益生菌的一个重要效应是通过Toll样受体（TLRS），如TLR2和TLR4作用于上皮细胞，这种相互作用可诱导产生保护性细胞因子如IL-26和KC21等。Madden等研究认为，益生菌可改善和保护肠道黏膜功能。2.2抗菌效应大量的研究已证实，益生菌可通过多种机制抑制肠道内常规有机体或潜在病原体的生长，包括降低肠腔内pH、分泌细菌素、抑制细菌黏附于肠上皮细胞，减少肠腔内细菌易位等。另有研究显示，益生菌可促进肠隐窝产生具有抗菌效应的防御素。2.3影响免疫系统益生菌及其代谢产物能诱导产生干扰素，增加细胞分裂素，活化免疫细胞，促进免疫球蛋白的产生，提高机体免疫力并抑制肿瘤发生；还可治疗食物过敏、湿疹及过敏性皮炎等变态反应性疾病。Medina等实验证实，双歧杆菌和乳酸菌的活菌、细菌结构性分子和基因组DNA等均具有免疫调节功能，且具有一定的菌株特异性。2.4抗肿瘤作用益生菌通过抑制将前致癌物转化为活性致癌物的细菌生长，直接抑制肿瘤细胞生长，或通过使结肠癌硝基还原酶、β2葡萄糖苷酸酶活性降低等方式抑制肿瘤发生。Matsuzaki等研究证实了干酪乳杆菌（L.casei）对癌症病人体内肿瘤的抑制作用，并且证实益生菌能够调节前TH1（pro-TH1）细胞因子的分泌。2.5抑制肠道疾病肠道疾病病人的肠道内通常存在严重的菌群失调，临床研究表明服用益生菌可调节病人局部的微生态环境，缓解病情。多项临床随机对照研究（RCT）已证明益生菌可有效治疗急性腹泻，缩短腹泻病程，特别在婴幼儿更为明显。3生态免疫营养禁食、制酸剂及抗生素等诸多因素，可破坏危重病人肠道微生态稳定性，由此引起的肠道菌群失调已成为细菌易位及肠源性感染的最主要原因。肠道屏障包括机械、生物、化学及免疫4个部分，任何一个部分受损，都可导致细菌或毒素易位。传统肠内营养（EN）仅改善肠道机械、化学和免疫屏障，而对生物屏障，即肠道微生物的稳定却缺乏积极作用。因此，年Bengmark等根据多年临床观察和研究结果分析，同时考虑到生态制剂在维护肠道正常功能的独特作用，提出生态营养的概念，即在传统EN基础上补充肠道有益菌群，利用肠道内有益菌群的生物拮抗作用减少致病菌的过度生长，同时提高肠道细菌的酵解效能以改善肠道内环境，最终达到维护肠道微生态及肠道功能、改善机体营养状态及抗病力、减少危重病人感染率的目的。生态营养虽能改善肠道微生态，但对改善全身免疫功能能力有限。免疫营养能减少危重病人感染率，但其中的碳水化合物、谷氨酰胺、精氨酸、ω-3脂肪酸、RNA和氨基酸等均在小肠内被吸收，从而使结肠缺乏“食物”而仍处于“饥饿”状态，仍不能达到真正改善病人总体预后的目的。因此Bengmark对有关文献进行综述，采用取长补短、两全其美的方法，于年提出生态免疫营养的概念，即在免疫营养支持治疗的基础上，增加以益生菌为主的生态制剂来增强营养支持的效果，利用肠道内有益菌群的生物拮抗作用减少致病菌的过度生长，同时提高肠道细菌的酵解效能以改善肠道内环境，最终达到维护肠道微生态及肠道屏障功能的目的。4生态免疫营养在临床的应用4.1外科手术年有文献报道肠内营养与微生态制剂的联合应用。Rayes等首次对90例腹部大手术病人进行益生菌治疗效果的随机对照试验研究。结果显示益生菌可显著降低术后细菌感染发生率。Rayes等通过前瞻性、随机、双盲对照试验表明，与常规肠内营养和选择肠道去污疗法相比，早期使用含乳酸杆菌和膳食纤维的肠内营养，可明显降低肝移植术后感染并发症发生率（13%vs.48%）。Rayes等分别在肝移植及保留幽门的胰十二指肠切除术后病人使用添加益生菌的肠内营养制剂，均发现病人术后感染发生率降低。4.2急性胰腺炎重症急性坏死性胰腺炎病人易继发医源性感染，病死率为10%～30%，死亡原因主要为感染性并发症，特别是胰腺坏死组织周围感染，已证明预防性抗生素治疗急性胰腺炎感染无效。益生菌是否可以降低重症急性坏死性胰腺炎病人感染性并发症的发生率，一直缺乏令人信服的证据。Olah等首次证明添加益生菌LP-v的肠内营养可减少急性胰腺炎病人感染率。Besselink等的临床研究表明，在重症急性胰腺炎发作24h内使用益生菌，可减少菌群易位和肠功能紊乱，并减轻胰腺坏死。Olah等认为，早期经鼻空肠管给予乳酸菌的肠内营养治疗，能够有效预防晚期重症急性胰腺炎器官功能障碍。Qin等调查了76例接受生态免疫营养治疗的急性胰腺炎病人，发现使用含乳酸杆菌肠内营养液胰腺炎病人，其肠细菌易位、粪便内益生菌含量和预后均较静脉营养组明显改善，提示生态免疫营养具有良好疗效。白黎智等研究提示肠内免疫微生态营养对重症急性胰腺炎肝损害起保护作用。然而Besselink等在采用多种益生菌制剂（嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌、唾液乳杆菌、乳酸球菌、双歧杆菌）治疗重症胰腺炎的比较研究中发现，益生菌不仅未降低重症胰腺炎病人的感染率，而且病死率倍增。但是益生菌对重症急性胰腺炎病人有害的原因尚不清楚，推测可能与补充益生菌增加病人胃肠道需氧和降低胃肠道血供有关。另外，Sun等也对重症胰腺炎病人进行了乳杆菌、酪酸梭菌、戊糖片球菌作用的荟萃分析，结果表明益生菌疗法不能降低重症胰腺炎病人的坏死感染率和病死率。4.3创伤和烧伤严重多发伤继发的高分解代谢及免疫紊乱，直接导致机体营养不良和免疫抑制，此类病人伤后早期改善营养状况及恢复免疫功能的重要性已得到临床共识。严重多发伤病人伤后早期应用生态免疫肠内营养支持，有益于减缓创伤后Treg细胞比例的升高，改善创伤后免疫抑制的状况，且效果优于免疫肠内营养及EN。可能与益生菌对机体的免疫增强作用有关。严重烧伤后由于一系列炎性反应可使肠道通透性增加，引发肠源性内毒素血症甚至危及病人生命。陆新等应用含合生元制剂的早期肠内营养可降低重度烧伤病人炎性应激反应和血浆内毒素水平，对控制感染有潜在功效。王亚洲等研究发现，烧伤后大鼠均有急性炎性反应和免疫功能降低。但烧伤后加入双歧因子及双歧杆菌肠内营养组可以有效改善机体的免疫功能及炎性反应。因此，严重烧伤后应用含益生菌的肠内营养较单纯肠内营养能更有效地保护胃肠道功能，对改善机体免疫力和炎性反应具有重要意义。5生态免疫营养展望与问题生态免疫营养所提倡的生态制剂，本质就是利用益生菌对致病菌的拮抗作用，基本目的就是为了防止肠道细菌易位、降低感染率，减少滥用抗生素而带来的巨额医疗费用负担和细菌耐药菌株的不断出现，最终达到“微生物干预治疗”的目的。一些研究结果已初露端倪，危重病人接受生态免疫营养治疗后，在机体营养状态得以改善的同时，肠道微生态得以改善，细菌易位及肠源性感染发生率降低。生态免疫营养学，为胃肠道疾病的治疗开辟了新的领域，即应用具有药理作用的营养素治疗胃肠道疾病。但生态制剂对人体的安全问题亦受到广泛哪里能根治白癜风治白癜风石家庄哪家医院好
