慢性胰腺炎的诊断中,看超声内镜如何神助攻
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导读慢性胰腺炎（CP）作为胰腺的慢性炎症过程，可导致脏器结构永久性损伤。虽然胰腺的组织病理学评估仍为诊断的金标准，但为此获取胰腺组织通常不切实际。另外，慢性胰腺炎是一种散在分布的疾病，单次活检容易造成假阴性。对于慢性胰腺炎患者，影像学检查如腹部平片、经腹超声（TUS）、CT或MRCP可表现为胰腺钙化、胰管扩张或扭曲、胰液积聚和（或）胰腺内囊性病变。然而，这些检查仅适用于中-重度慢性胰腺炎的诊断。由于良好的显像能力，EUS目前已广泛应用于胰腺炎的诊断和评估。本文主要是概括EUS在CP诊断中的作用。
CP的EUS特征及重复性
EUS用以评估疑似慢性胰腺炎患者已经有超过20年的历史。慢性胰腺炎的超声影像诊断标准最早由Jones等提出，并由Wiesema等进一步完善。EUS通过发现胰腺实质（包括点状高回声、点状高回声伴声影、高回声条索、低回声小叶和囊肿）（图1）及导管系统（包括主胰管扩张、主胰管不规则、分支胰管扩张、高回声管壁和胰管结石）（图2至图4）的异常，来对慢性胰腺炎进行诊断。国际共识使用最低标准术语（MST），为鉴别胰腺炎性疾病定义了9项EUS标准，并被后续的研究证实有效。
图1胰腺体部钙化型慢性胰腺炎环扫超声内镜图像：点状高回声、胰管扩张。
图2慢性胰腺炎胰腺体部环扫超声内镜图像：胰管扭曲、管壁高回声、高回声条索、点状高回声。
图3慢性胰腺炎线阵超声内镜图像：主胰管和分支胰管扩张。
图4线阵超声内镜显示胰头部胰管结石。
这9项特征中每一项都具有相同的权重，没有孰轻孰重，也未确定符合几项作为慢性胰腺炎的诊断标准。因此，着眼于诊断慢性胰腺炎需要几项标准的研究具有较大的异质性，平均值从1到6不等。Wiersema等通过ROC曲线证实超过3项标准可达到%的敏感性和79%的特异性。Sahai等研究认为仅满足1~2项EUS标准可有效地排除中-重度慢性胰腺炎（Cambridge分期3和4），而满足5项以上标准则考虑为慢性胰腺炎。
Rajan等认为除了男性及高龄患者，超过3项标准对于诊断慢性胰腺炎具有较高特异性。超过2项标准这样的低门槛导致了较高的敏感性和较低的特异性，而超过5～6项标准这样的高门槛，则造成较高的特异性和阳性预测值（PPV），反之敏感性和阴性预测值（NPV）较低。大多数超声内镜医生通过满足5项以上标准来确诊慢性胰腺炎，而满足少于4项标准则认为临床未确定。
有些医生认为满足1~2项特征可考虑为正常腺体，而满足3~4项特征则提示早期或轻度慢性胰腺炎。随着慢性胰腺炎的炎症进展，EUS和其他检查方法所发现的异常征象相应增加，这一推测为上述诊断标准提供了依据。然而，某些其他因素如年龄、性别、肥胖程度、吸烟习惯及糖尿病，均可造成EUS检查结果的异常。因此，EUS在诊断轻度/早期慢性胰腺炎之前，有必要综合考虑患者的临床病史特点以及其他结构、功能性检查结果。
EUS诊断CP在检查者自身和检查者之间的差异
目前检查者之间诊断慢性胰腺炎的差异性具有不同的结论。一项早期研究结果显示，3位经验丰富的超声内镜医生对于不规则的胰腺小叶（κ=0.51）和导管（κ=0.6）的判断具有高度一致性。但对于点状高回声和高回声管壁的判断仅具有中等的一致性（κ0.4）。一个类似设计的实验比较了11位经验丰富的超声内镜医生对EUS结果的判读差异，其中对于胰管扩张（κ=0.6）和胰腺小叶（κ=0.51）的判断一致性较高，而对于其他特征（κ0.4）的判断一致性较差。在慢性胰腺炎的诊断中，结石是最具预测价值的特征，然而用来最终诊断慢性胰腺炎的总体一致率仅仅是中等（κ=0.45）。
另一项对2位超声内镜医生进行的前瞻性背对背双盲研究显示，高回声条索（κ=0.62）和胰腺实质囊肿（κ=1）的判断具有较好的相关性，而实质小叶（κ=0.43）、胰管扩张（κ=0.53）及点状高回声（κ=0.38）这三者判读的相关性一般。因此，观察者之间的差异性成为EUS诊断慢性胰腺炎的限制因素。
关于检查者自身的差异性曾以摘要的形式进行过报道。根据可用数据，检查者使用个体化标准诊断慢性胰腺炎的κ值为0.77[59]，据此可知，超声内镜医生自身体现出较高的一致性。
Rosemont标准
为了减少分歧，标准化操作技术和专业术语，量化诊断标准，国际共识提出Rosemont分类用作慢性胰腺炎的诊断（表1）。Rosemont分类主要的改变在于赋予慢性胰腺炎实质和导管EUS特征不同的权重，提出了主要和次要的评估标准。
表1慢性胰腺炎Rosemont标准
Rosemont标准的改进有望缩小检查者之间的差异，然而，对照研究显示检查者之间的差异并没有得到显著改善。一项前瞻性双盲研究显示，超声内镜医生对于点状高回声和高回声条索的判断仅有中等的一致性（κ分别为0.48和0.55），而对于小叶、结石、囊肿和导管畸形的判断具有高度的一致性（κ分别为0.75、1、0.66和1）。传统标准和Rosemont标准诊断慢性胰腺炎的总体一致率并未显示出明显差异（κ=0.53vs.0.46）。
Klamin等人选取了36例因腹痛进行EUS检查患者的超声图像，由3位超声内镜医生根据传统和Rosemont标准进行评估。根据传统标准做出慢性胰腺炎阳性诊断的一致率为86.1%，κ=0.47，而Rosemont标准的一致率为80.6%，κ=0.47。一项类似的多中心研究同样认为，Rosemont标准对于观察者之间的差异相较于标准评分系统并没有明显改善。然而，检查者之间的一致性在这项研究中相对较高（标准评分系统κ=0.54vs.Rosemont标准κ=0.65）。
影响CP诊断的其他因素
很多临床因素都可能影响胰腺的超声内镜显像，从而干扰慢性胰腺炎的诊断。Rajan等人的前瞻性研究，对例不是以检查胰腺为目的的EUS结果进行分析，结果发现，38%无饮酒史且无症状的患者中至少可以发现一项慢性胰腺炎的超声内镜特征。大于60岁人群相对于年轻人群具有更多的EUS异常表现，并且男性是异常EUS具有统计学差异的预测因子（OR=2.9）。
Yusoff等将例患者纳入研究，结果显示大量乙醇摄入（OR=5.1）、男性（OR=1.8）、临床可疑胰腺疾病（OR=1.7）及大量吸烟（OR=1.7）都是胰腺EUS异常的独立危险因素。一项小范围研究显示，相对于非饮酒患者（31%），EUS特征更多出现在饮酒患者中（70%）（P0.）。这些研究提示，无内外分泌功能紊乱且无症状的胰腺纤维化可出现在酗酒、高龄、男性、肥胖和吸烟的患者中。因此，对于这类人群，慢性胰腺炎诊断前有必要仔细回顾患者的临床病史特点。
技术性因素对慢性胰腺炎的诊断同样具有干扰作用。不同类型的超声内镜——环扫或是线阵，尽管在直接比较中并没有影响到EUS的诊断结果，然而纵观历史，大多数关于慢性胰腺炎的EUS研究使用的都是机械环扫超声内镜。随着技术的革新，譬如线阵超声内镜的使用、数字化影像以及处理器的升级，观察者自身及观察者间的差异仍需更多的研究加以评估。
在缺乏临床症状、影像学正常和（或）胰管造影正常的患者中存在的异常EUS表现
EUS在具有临床症状但影像学、胰管造影正常的患者中的应用
很多患者EUS表现为慢性胰腺炎，但胰管造影可能正常，因此检查前了解患者的自然病史及临床、影像学特点显得尤为重要，这对他们将来是否会出现慢性胰腺炎的症状或影像学表现具有预判作用。
Kahl等的研究包括了例患者，均由不同的超声内镜医生仅通过ERP和EUS诊断为慢性胰腺炎（n=51）或疑似慢性胰腺炎（n=79），结果发现38例胰管造影正常的患者中有32例存在一到多项慢性胰腺炎的EUS特征。通过18个月的中位随访期，32例胰管造影正常的患者中有22例（68.8%）经再次ERP确诊为慢性胰腺炎。
另一项研究观察了16例传统影像学检查（CT或MRCP）正常的患者，随后进行慢性胰腺炎的EUS评估。在这些患者中，13例具有慢性胰腺炎的EUS变化，并且这13例患者在随后的影像学检查中全部出现了疾病进展。Mainie等的摘要回顾性地观察了例同时进行EUS和ERP的患者，结果发现，55%具有正常ERP但异常EUS的患者在8.4年（中位随访时间）的随访中被临床诊断为慢性胰腺炎。这些研究表明，EUS可成为其他影像学检查无法发现的早期慢性胰腺炎患者的有效检查方法，然而，并非所有的患者随后都会出现慢性胰腺炎的临床证据，这表明EUS有时也会出现假阳性的结果。
EUS在非典型或无临床症状患者中的应用
超声内镜检查可在没有典型临床症状的患者中发现慢性胰腺炎的特征，那么这些患者该不该被贴上慢性胰腺炎的标签呢？Hastier等对72例酒精性肝硬化患者分别进行了EUS和ERP检查，比较二者评估慢性胰腺炎和其他胰腺病变的能力。初始EUS提示轻微实质病变的患者,经过临床随访、EUS和（或）ERP复查来监测这些病变的出现、消失或进展，14例患者（19%）通过EUS和ERP两种方法独立地诊断为慢性胰腺炎。18例患者仅有EUS检查发现独立的实质病灶，其在22个月的中位随访期内无任何进展。在这18例患者中，10例进行了ERP随访，结果全部正常。因此，大约19%的酒精性肝硬化患者合并慢性胰腺炎。然而，25%的患者通过EUS发现孤立的胰腺实质病变，但在随访期间无任何进展。
Sahai等招募了例消化不良的患者和27例对照组患者，比较超声内镜下的胰腺异常的发生情况。超声内镜异常在消化不良患者中明显高于对照组。超声内镜严重异常（定义为≥5项异常）的最强预测因素是可疑的胰腺疾病（OR=7.29）和消化不良（OR=7.21）。50%的消化不良患者具有4项以上的EUS标准，而39%则超过了5项标准。在对照组中，34%的患者具有3项以上异常，而19%具有超过4项的EUS特征。这些结果显示，慢性胰腺炎高发人群中的有些患者被错误贴上了消化不良的标签，或是说慢性胰腺炎的EUS诊断标准具有非特异性。这些研究强调了临床症状与EUS特征共同用于诊断慢性胰腺炎的必要性。
EUS与其他诊断CP方法的比较
以下将EUS和组织病理学、促胰液素刺激的十二指肠液抽吸、ERP、CT、TUS及MRCP诊断慢性胰腺炎的准确性进行了比较（表2）。
表2EUS与其他方法诊断慢性胰腺炎（CP）的比较
1.对照病理
组织学研究证实，症状提示有慢性胰腺炎但胰管造影和其他影像学检查均正常的患者，可能存在慢性胰腺炎的EUS特征以及轻度慢性胰腺炎症。Walsh等随访了43例存在胰腺疾病症状但ERP、CT或TUS结果正常或不确定的患者，16例药物治疗失败并进行了胰腺切除，术后胰腺病理证实存在轻微但确切的慢性胰腺炎表现。
Lees等将EUS表现和胰腺切除术后病理进行了比较，7例具有EUS改变的患者中，6例病理证实为慢性胰腺炎。另一项研究随访了EUS后进行胰腺切除或开腹活检的患者，组织病理学提示68%的患者有慢性胰腺炎。目前认为满足4项或以上EUS标准是诊断慢性胰腺炎的最佳方法。Furukawa等比较了15例CP患者新鲜离体胰腺的IDUS表现和组织病理学，IDUS提示11例患者存在慢性胰腺炎表现。
最近多项研究又重新评估了EUS表现与组织学样本之间的相关性。一项小样本前瞻性研究纳入了EUS检查后进行胰腺切除的患者，结果显示，满足4项及以上EUS标准是非钙化慢性胰腺炎的最佳诊断依据。一项大规模的回顾性研究分析了71例组织纤维化评分中位值为7分的患者，他们随后又进行了EUS检查和外科手术。
这项研究包含了钙化型慢性胰腺炎的患者，结果显示超过3项EUS标准可以为慢性胰腺炎的诊断提供最佳的敏感性和特异性。另外，研究者还发现EUS可发现其他影像学检查无法识别的钙化。Bhutani等对全因死亡患者的尸检胰腺病理和体外EUS特点进行了对比分析。在这些患者中，10例病理证实为慢性胰腺炎，EUS均发现超过3项慢性胰腺炎的诊断标准。
另一项回顾性研究分析了12个月内进行过EUS检查的胰腺楔形切除患者，结果发现EUS标准和组织纤维化之间存在显著的相关性。相较于组织病理学结果，EUS可达到86%的敏感性和%的特异性。总而言之，满足超过3项慢性胰腺炎的EUS标准时，EUS对于慢性胰腺炎的诊断与最终的病理结果体现了良好的相关性。
2.与ERCP及促胰液素刺激的十二指肠液抽吸检测的比较
目前已有EUS与ERP、促胰液素刺激的十二指肠液抽吸检测的比较研究。Sahai等设计了一项双盲的前瞻性研究来比较EUS和ERP对慢性胰腺炎诊断、排除及严重性评估方面的准确性。当诊断标准低于3项时，EUS对慢性胰腺炎的诊断敏感性高于85%，而超过5项时，其诊断特异性高于85%。Catalano等回顾了复发性胰腺炎发病6周后进行EUS、ERP和促胰液素刺激相关检测的连续病例，结论为正常的EUS表现可基本排除慢性胰腺炎，超过5项的EUS标准可确诊慢性胰腺炎。
Nattermann等将胰腺实质和导管的EUS改变与ERP表现进行了关联性分析，发现ERP提示慢性胰腺炎的所有患者在EUS检查均表现为炎性改变。EUS同样在很多ERP正常但具有胰腺炎临床依据的患者中表现出异常（图20.6）。Wiersema等开展了EUS和ERP在无症状志愿者和疑似胆胰来源的慢性腹痛患者之间的比较研究。在所有患者中，EUS对慢性胰腺炎诊断的敏感性、特异性及准确性分别为80%、86%和84%。ROC曲线显示，超过3项胰腺实质和（或）胰管征象时，可获得最佳的诊断敏感性和特异性。这些研究证实，在慢性胰腺炎的诊断中，EUS不仅诊断效能不低于ERP，而且在早期病例中更具敏感性。
近期一项研究将EUS、ERP和促胰液素ePFT进行了对比，发现EUS和ERP的敏感性（72%vs.68%）和特异性（76%vs.79%）无明显差异。Albashir等将EUS、ePFT和组织病理进行对比，结果显示EUS的敏感性为84%，特异性为67%，而ePFT的敏感性为86%，特异性为67%，若二者联合敏感性高达%。
3.与CT及TUS的比较
EUS已被证实对慢性胰腺炎的诊断效果优于CT和TUS。在一项前瞻性研究中，患者均进行ERP、EUS、TUS和CT检查，EUS诊断慢性胰腺炎的敏感性为88%，TUS为58%，ERP为74%，CT为75%，而ERCP和EUS的特异性均为%，CT为95%，TUS为75%。该研究的局限包括尚缺乏标准化的EUS诊断标准以及不确定诊断慢性胰腺炎使用的标准数目。不过，显而易见的是，EUS诊断慢性胰腺炎较CT和TUS具有更高敏感性和特异性。
4.与MRCP的比较
一项MRCP和EUS诊断慢性胰腺炎的随机对照研究，同时将二者与ERP进行比较。结果显示，EUS比MRCP具有更高的敏感性（93%vs.65%）和相似的特异性（93%vs.90%）。
EUS引导组织活检用于慢性胰腺炎的诊断
早前认为增加组织活检可进一步提高EUS对慢性胰腺炎的诊断率。Hollerbach等发现在EUS检查中增加EUS-FNA相对安全并且可提高NPV，但并没有增加诊断慢性胰腺炎的特异性。然而，细胞学仅仅提供了用于显微镜检查的细胞材料，其与组织病理学之间的确切相关性仍不明确。希望不经外科手术而获得胰腺组织学样本往往是不切实际的。最近有人发现19G组织活检针对胰腺肿块的组织获取具有一定作用。DeWitt等发现可通过EUS-FNA对疑似非局灶性慢性胰腺炎患者进行组织学取样。这项研究显示，在9例获得胰腺穿刺样本的临床疑似病例中，仅有1例组织病理学证实为慢性胰腺炎。在15例可获取组织的患者中，6例活检标本无法实现诊断。由于潜在的并发症和有限的诊断率，作者们并不推荐该技术用于这类患者的常规评估。
EUS在慢性胰腺炎和胰腺癌中的应用
EUS-FNA在胰腺癌的诊断中具有重要作用，其敏感性可达85%~90%，特异性将近%。然而，在合并慢性胰腺炎的情况下，EUS-FNA诊断胰腺癌的敏感性降至54%~74%，而特异性不变。胰腺癌的表现通常在慢性胰腺炎中也能看到，使得这两类疾病难以区分，因此，往往需要多次行EUS-FNA来证实恶性诊断。
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