慢性胰腺炎继发糖尿病的治疗新进展
慢性胰腺炎继发糖尿病的治疗新进展
姚以艳刘亚萍苏松胡良皞叶博高绥之陈涛徐茂锦
中华胰腺病杂志,,15(06):-.DOI:10./cma.j.issn.-..06.
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慢性胰腺炎(chronicpancratitis,CP)是由不同因素造成的胰腺组织和功能的持续和进行性损害，其病理特征为胰腺纤维化，最终导致胰腺内、外分泌功能不全。临床上主要表现为反复发作的上腹疼痛和胰腺外分泌功能不全，可伴有胰腺内分泌功能不全、胰腺实质钙化、胰管结石和假性囊肿形成[1]。内分泌功能不全即表现为糖尿病或糖耐量异常。CP引起的糖尿病与1型及2型糖尿病主要症状相同，但治疗上有差异。目前关于胰源性糖尿病的治疗无统一标准，本文就其治疗的最新进展做一综述。一、临床表现
胰源性糖尿病的临床表现与其他类型的糖尿病一样，主要症状是多饮、多食、多尿和体重减轻等[2]。体重减轻在这些患者中是一个突出特点，这主要是由糖尿病本身的状态和其他原因引起，包括慢性腹痛、限制食物的摄入、脂肪泻或潜在的胰腺恶性肿瘤等。在并发症方面，视网膜、肾和神经等微血管病变的发生风险与2型糖尿病相似。但心脑血管等大血管病变的发生风险相对较低[3]。此外，由于CP胰腺实质破坏，不仅有胰岛β细胞分泌的胰岛素减少，还伴随有α细胞分泌的胰高血糖素和PP细胞分泌的胰多肽分泌降低，最终导致该类型糖尿病不同于1型糖尿病，其发生酮症酸中毒的风险较低，但血糖波动幅度大，表现为脆性糖尿病的特点，血糖控制困难，在胰岛素治疗过程中，易出现低血糖。部分患者可能之前即存在罹患2型糖尿病的危险因素，如胰岛素抵抗、肥胖、不良饮食习惯等，也会加重脆性糖尿病的临床表现，并为控制这部分患者的血糖带来更多困难[4]。
二、诊断标准
胰源性糖尿病诊断的标准与1型、2型糖尿病一致：糖尿病症状加上随机血糖≥11.1mmol/L，或空腹血糖≥7.0mmol/L，或口服葡萄糖耐量试验餐后2h血糖≥11.1mmol/L[5]。
然而，正确的胰源性糖尿病分类往往被忽视。在德国的一项研究中只有一半的胰源性糖尿病被正确分类，胰源性糖尿病患者大多是被错误地归类为2型糖尿病[6]。因此，建议在一个新的糖尿病表现出现时，均应该正确使用欧洲糖尿病研究协会(EASD)和美国糖尿病协会(ADA)的分类标准，检查是否为胰源性糖尿病。至少如果患者抱怨胃肠道症状的时候，医师应该意识到胰源性糖尿病的可能，并行进一步诊断。
Prusicová等[7]研究发现CP患者C肽及糖耐量水平明显低于正常人群，CP合并糖尿病者不仅胰岛素分泌不足，C肽水平也明显低于非肥胖型2型糖尿病患者，并且随着CP病程延长，C肽水平进行性降低，糖尿病发病率逐步增高。对于在CP患者中筛查糖尿病，仅做快速血糖监测是不够的，建议行口服葡萄糖耐量试验。Vinokurova等[8]研究报道CP合并糖尿病患者C肽水平仅为正常人的1/7。最新专家共识推荐通过测量胰多肽对胰岛素诱导的低血糖、促胰液素灌注或者混合营养物质摄入后的反应情况以鉴别胰源性糖尿病和经典的1型、2型糖尿病，其中胰多肽对混合营养物质摄取试验反应缺失可作为胰源性糖尿病的特异性指标[4]。
三、治疗
目前国内外尚无胰源性糖尿病的标准治疗方案[5]。Cui等[9]建议采取以改变生活方式＋二甲双胍＋胰酶替代为基础的递增式胰源性糖尿病的治疗方案，若基础治疗后糖化血红蛋白(HbAlc)7%，则逐步选用递增方案(表1)。胰源性糖尿病被称之为脆性糖尿病，该类患者发生低血糖的风险很大，因此不像1型、2型糖尿病那样追求血糖控制的强化治疗，宁可保持相对高血糖的状态[5]。因此如何很好地控制血糖是治疗的一个难点。
1．生活方式的改变：与其他类型糖尿病一样，初始治疗应包括生活方式的改变，控制导致高血糖的危险因素，例如戒酒、戒烟、控制体重、体育锻炼和饮食控制等。每日碳水化合物和能量摄入需依据患者体重和活动量决定。建议饮食采取少量多餐的方式，饮食中需富含纤维素，减少脂肪、饱和脂肪酸和植物油的摄入。由于CP的外分泌功能受损，营养吸收不良，限制能量摄入需采取谨慎的态度[5]。
2．药物治疗：1二甲双胍胰源性糖尿病在药物治疗上与2型糖尿病类似。ADA和EASD推荐二甲双胍作为2型糖尿病的一线口服药物[10]，因此也推荐二甲双胍作为胰源性糖尿病患者的首选药物。如果血糖不是过高，二甲双胍治疗在无禁忌证的情况下是一个很好的选择，然而口服二甲双胍的CP患者可能无法容忍由其引起的不良反应，包括恶心、腹痛、腹泻和体重减轻。对于持续酗酒患者也应避免使用二甲双胍，因为容易造成乳酸酸中毒[11]。Evans等[12]年的一项研究发现二甲双胍治疗糖尿病可以显著减少癌症发生的风险(标准化率RR0.77)。马里兰州的Andrson癌症中心的一项最新研究也发现二甲双胍治疗糖尿病可以显著减少胰腺癌发生的风险(RR0.30)，相反胰岛素治疗却增加患胰腺癌的风险。在动物实验方面，Li等[13]发现二甲双胍在仓鼠模型中可以治疗胰腺癌，它能显著减少胰岛细胞增生和胰腺导管细胞增殖，从而完全阻止胰腺癌发展。
2胰岛素在口服降糖药达不到满意效果的情况下应该使用胰岛素，但胰岛素使用量通常低于1型糖尿病患者[5]，同时也要考虑胰岛素可能致癌的风险。意大利的一项病例对照研究发现糖尿病可使胰腺癌的患病风险增加2.86倍，而胰岛素治疗却使胰腺癌的患病风险增加6.49倍[14]。Maisonnuv等[15]的研究也证实了胰岛素治疗与非胰岛素治疗相比增加了胰腺癌的患病风险。因此只有当患者空腹血糖10mmol/L，糖化血红蛋白8.5%，并伴有尿糖和体重减轻，糖尿病继发微血管和大血管并发症的风险远高于胰腺癌的风险时，才推荐胰岛素治疗。
3其他口服药物：对于早期的胰源性糖尿病，其他口服药物治疗也可以考虑，但要注意不良反应。目前治疗糖尿病的促胰岛素分泌剂主要包括磺酰脲类、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)激动剂、二肽基肽酶4(DPP-IV)抑制剂。其中GLP-1可促进胰岛素分泌，降低胰高血糖素，但不引起低血糖症状；而DPP-IV可使GLP-1分裂、降解，DPP-IV抑制剂则通过抑制DPP-IV，提高GLP-1及其他生物活性肽的激素活性，从而刺激胰岛素的释放，减少胰高血糖素的分泌，达到降低血糖的目的[5,16]。由于促胰岛素分泌剂可以增加胰岛素的分泌，而慢性高胰岛素血症可能成为胰腺癌发生的高危因素，因此促胰岛素分泌剂也应谨慎使用。α-糖苷酶抑制剂可能会加剧现有的胰腺外分泌不足所引起的消化不良，应谨慎使用。胰岛素增敏剂如格列酮类也不建议使用[5]。
3．其他：许多CP患者表现出一定程度的脂肪吸收不良，这会影响脂溶性维生素(维生素A、D、E和K)的吸收。有研究表明大于90%的CP患者存在维生素D缺乏，且骨质疏松和(或)骨代谢的改变与胰腺外分泌功能不全也存在明显的相关性。通过分析维生素D缺乏在1型糖尿病发病机制中可能起的作用和低维生素D水平与血糖控制不佳关系的观察研究，维生素D严重缺乏的患者和胰源性糖尿病似乎有重要的临床关系[17,18]。测量血清维生素D水平并进行补充对患者可能有益。
CP患者大多伴有不同程度的胰腺外分泌功能不全，CP的外分泌功能障碍与肠促胰岛素系统功能受损有关，而小肠吸收的物质对于胃肠激素的释放有很大影响。研究发现胰酶替代治疗可以通过增加蛋白质和脂肪的吸收，刺激肠降血糖素GIP和GLP-1的释放，从而达到降低餐后血糖的目的[5,19]。因此对于伴有胰腺外分泌功能不全的患者，推荐胰酶替代治疗，除了帮助控制脂肪泻的症状，它还能防止严重的营养不良和代谢并发症。
总之，CP患者一定要注意监测血糖，警惕胰源性糖尿病的出现。当胰源性糖尿病确诊后，先考虑通过生活方式的改变来控制血糖，如果血糖仍不能很好控制再通过口服药物(如二甲双胍等)、胰岛素等控制血糖，同时配合胰腺外分泌功能不全的治疗。血糖总体水平要略高于2型糖尿病患者，警惕低血糖的发生。参考文献（略）
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