不怕缺氧的胰腺癌该怎么治
通过阻断血供“饿死”肿瘤是很多实体肿瘤治疗中很经典的思路，然而凶险的胰腺癌本身就是一种乏血乏氧的肿瘤，它很“抗饿”，此时我们该怎么办呢？医院教授郝继辉 胰腺癌特性肿瘤细胞不足三成 胰腺癌尽管发病率不是很高，但不足5%的5年生存率让它显得格外凶险，尽可能提高患者的生存率是很多医生的努力目标。 众所周知，很多实体肿瘤都是肿瘤细胞不断复制增殖形成的，于是肿瘤及其周围组织往往血运丰富。肿瘤富于血供的生物学特点是其快速生长的重要特性，同时也为我们对抗肿瘤提供了思路。医生通过药物、手术等各种手段阻断肿瘤组织的血供后，往往可以“饿死”肿瘤得到很好的治疗效果。但这一系列治疗措施似乎在胰腺癌面前效果不明显，并未能延长患者的生存时间。 为什么胰腺癌会“刀枪不入”呢？研究发现，在胰腺癌的肿瘤组织中，肿瘤细胞占不足30%，更多的是炎症间质细胞和纤维组织，这一现象使得胰腺癌内部具有乏血乏氧的特点。在这种独特的肿瘤微环境中，不仅抗肿瘤药物难以通过血管到达肿瘤局部，而且也限制了正常免疫细胞对于肿瘤细胞的识别和清除，此外常用的“饥饿疗法”也会黯然失色，因为胰腺癌原本就不怕“饥饿”。 乏氧诱导因子肿瘤细胞的“帮凶” 在人体内存在一类乏氧诱导因子，在正常情况下它们被不断降解并长期维持在低水平，但研究发现很多肿瘤组织中会出现乏氧诱导因子的过度表达。既然胰腺癌具有乏氧微环境，那么乏氧诱导因子对于它是否有着特殊的意义呢？沿着这个思路，几年前我们团队开始重点研究乏氧诱导因子-1（HIF-1）。 既往研究发现，胰腺癌组织中HIF-1阳性率高达88%，而正常组织仅有16%表达，同时HIF-1的表达强度与胰腺癌的不良预后密切相关，提示HIF-1参与胰腺癌的病理生理过程。 随着研究的深入，我们发现HIF-1是胰腺癌发生发展过程中很关键的一环。当局部出现乏氧现象后，HIF-1出现过度表达，并通过多种途径促进了胰腺癌的进展。首先是HIF-1通过调控Fascin和LASP-1两种在胰腺癌高表达的肌动蛋白结合蛋白表达，增强胰腺癌的侵袭性；其次与CX3CR1组成正反馈环路，介导肿瘤细胞向神经组织浸润，同时维持两种蛋白在胰腺癌中的表达，促进胰腺癌的代谢重排；再次，HIF-1还调控影响胰腺癌增殖的相关分子表达。此外，对大量胰腺癌标本研究后，我们证实了HIF-1多态性与胰腺癌的遗传易感性相关。 打击“帮凶”提升临床疗效 目前对于进展期胰腺癌的标准治疗方案是吉西他滨，然而，吉西他滨的临床效果相对有限，主要是因为遗传性或者获得性的化疗抵抗。考虑到胰腺癌的乏氧和免疫抑制微环境，我们尝试应用HIF-1的特异性抑制剂（PX-）来改善胰腺癌的微环境。PX-目前在动物实验和多项临床研究中证实可以在转录、翻译机翻译后水平抑制HIF-1的表达。 为了得到更好的治疗效果，化疗应该提高抗肿瘤免疫并且改善肿瘤内部的免疫抑制环境，即帮助局部的免疫细胞重新识别并消灭肿瘤细胞。免疫原性细胞死亡（ICD）被认为是提高免疫反应的最佳方法，它可以诱导针对肿瘤细胞的特异性免疫反应。 我们的实验数据证实，在具有免疫力的小鼠体内，联合使用吉西他滨与PX-后，可以明显增加抗肿瘤作用，并且增加肿瘤内部T淋巴细胞的浸润。而在免疫缺陷鼠体内，则没有明显增加抗肿瘤作用。吉西他滨与PX-联合处理细胞后，作为疫苗可以明显抑制肿瘤的生长。 总之，动物实验证实吉西他滨联合PX-可以抑制肿瘤的生长。HIF-1抑制剂通过免疫原性细胞死亡机制明显改善吉西他滨的治疗效果。更为重要的是，我们发现PX-处理后的细胞作为疫苗可以有效控制小鼠体内肿瘤的生长。由此，我们相信HIF-1在胰腺癌的进展过程中发挥重要作用，它有望成为胰腺癌的治疗新靶点。 本课题组上述围绕HIF-1基因调控及临床转化的工作相继发表于《CancerResearch》及《Oncotarget》等高水平国际知名期刊，文章发表后得到了领域内同行的密切 同行述评 以乏氧为靶点是胰腺癌治疗新思路 天津南开大学医学院教授向荣 过去20年中，针对胰腺癌的治疗理念和诊治方案不断推陈出新，可该癌肿令人绝望的5%五年生存率却基本稳定。胰腺癌独特的乏氧微环境吸引了越来越多的研究者将胰腺癌乏氧作为治疗胰腺癌的潜在靶点，但能将乏氧的分子调控机制与胰腺癌生物行为联系起来的详尽机制研究在领域内尚不多见。过去的几年中，医院胰腺肿瘤科的郝继辉教授带领其研究团队，围绕乏氧体系中重要的调节因子缺氧诱导因子-1(HIF-1)进行了大量详尽扎实的研究，构建了以HIF-1为核心与胰腺癌进展及转移相关的分子调控网络。郝继辉教授研究团队发现，HIF-1上的单核苷酸多态位点与胰腺癌易感性相关，HIF-1还可通过调控下游多个靶点促进胰腺癌细胞的增殖、侵袭转移和代谢调控。基于上述基础研究成果，该研究团队尝试将HIF-1作为治疗靶点，观察HIF-1特异性抑制剂联合化疗药物在胰腺癌原位动物模型中对肿瘤的抑制作用，取得了令人鼓舞的成果，迈出了“从实验台到临床”转化研究的重要一步。研究团队还在继续努力围绕HIF-1进行从基础研究到临床转化的多层次研究，我们期待着该研究团队贡献更多有价值的研究结果。
（来源：健康报·医生频道）
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