自身免疫性胰腺炎合并炎症性肠病的疾病特点
本研究旨在研究IBD相关AIP的临床表型以及IBD患者合并AIP时的转归。
作者丨浙江大医院消化内科俞陌桑虞朝辉
来源｜医学界消化肝病频道（CCCF—IBD学习驿站出品）
前情提要
昼夜节律与肠道健康
肠结核与克罗恩病的病理鉴别诊断
鉴别肠结核和克罗恩病的贝叶斯荟萃分析模型
用脸书和推特来研究克罗恩病，还能发论文！
咖啡与炎症性肠病，是敌是友？
FeaturesofAutoimmunePancreatitisAssociatedwithInflammatoryBowelDiseases
DianeLorenzo,FrédériqueMaire,CarmenStefanescu,Jean-MarcGornet,PhilippeSeksik,MélanieSerrero,BarbaraBournet,PhilippeMarteau,AurelienAmiot,DavidLaharie,CarolineTrang,BenoitCoffin,GuyBellaiche,GuillaumeCadiot,CatherineReenaers,AntoineRacine,StephanieViennot,ArnaudPauwels,GuillaumeBouguen,GuillaumeSavoye,Anne-LaurePelletier,GuillaumePinetondeChambrun,PierreLahmek,StéphaneNahon,VeredAbitbol
摘要
背景与目标：自身免疫性胰腺炎（autoimmunepancreatitis，AIP）是一种罕见的与炎症性肠病（inflammatoryboweldiseases，IBD）相关的疾病，本研究旨在描述患有IBD的AIP患者其疾病表型及预后。
方法：选取年7月至年7月间在比利时和法国进行一项多中心研究中患有AIP的IBD患者，对这些病例进行回顾性研究。AIP的确诊主要根据对胰腺大体标本或细针穿刺活检标本的组织学分析。1型AIP主要根据影像学表现、对激素治疗的反应以及IgG4水平和其他器官受累情况确诊。2型AIP则根据影像学表现、对激素治疗的反应以及与IBD的相关性诊断。本研究的首要目的是收集IBD相关AIP患者的临床特点，并采用多元分析，比较单纯IBD患者和合并AIP的IBD患者之间的特点。
结果：我们分析了23个中心的91名同时患有AIP和IBD的患者（其中47名女性患者），91名患者中，58名为溃疡型结肠炎（ulcerativecolitis，UC）患者，33名为克罗恩病（Crohndisease，CD）患者；89名患有2型AIP，2名患有1型AIP。AIP患者的初次诊断年龄为35±12岁，IBD患者的初诊年龄为32±12岁。19名患者（21%）在诊断为IBD之前确诊AIP。患者平均随访时间为5.7±4.9年，共31名患者（34%）复发，11名患者（12%）继发糖尿病，17名患者（19%）继发胰腺外分泌功能缺陷。UC患者中，与AIP发病相关的因素有直肠炎（OR=2.9，95%CI，1.3-6.3；P=0.）和结肠切除术（OR=7.1，95%CI，2.5-20；P=0.）。CD患者中，与AIP发病相关的因素有较少的肛周病变（OR=0.16，95%CI，0.03-0.77；P=0.），没有并发狭窄和穿孔的CD（OR=6.7，95%CI，1.25-33.3；P=0.），以及结肠切除术（OR=27.8，95%CI，3.6-；P=0.）。
结论：本研究对AIP和IBD患者的多中心回顾性分析显示，在随访时间内，大部分病人出现了2型AIP。2/3的UC患者出现了直肠炎，1/3的CD患者有炎症表现。合并AIP的IBD患者比单纯IBD患者有较高的概率曾行结肠切除术。
关键词：GETAID研究；胰腺；远期预后；外科颜色#
文献来源：ClinicalGastroenterologyandHepatologyS-(17)-9.doi:10./j.cgh..07..[Epubaheadofprint]
简介
自身免疫性胰腺炎（AIP）合并炎症性肠病（IBD）是十分罕见的。胰腺炎合并IBD的病例最早源于组织病理学的报道。年，Yoshida等人首次将激素敏感的慢性胰腺炎命名为“自身免疫性胰腺炎”，年，IgG4抗体的发现使人们对该病有了更全面的理解。在过去的几十年间，对于AIP的分类方式有好几种观点。根据组织学和临床表现可以将AIP分为两类：淋巴浆细胞硬化性胰腺炎（1型AIP）和特发性导管中心性胰腺炎（2型AIP）。近来，Shimosegawa等人发表了AIP诊断标准国际共识，认为1型AIP是一类IgG4相关的疾病，在50岁男性人群中高发。2型AIP则是一种特发性的中心性胰腺炎，与颗粒样上皮病变有关，发病率男女相等，好发于30岁至40岁的年轻人群。这类患者的IgG4水平往往是正常的，约有20~30%的患者有IBD相关。
鲜少有数据显示AIP发病率和流行率与IBD之间的关系。已有对AIP和IBD患者的研究大多为小样本的个案报道。最近日本一项研究在名IBD患者中发现有7例AIP患者，发病率仅有0.4%。Barthet等人也报道了6例AIP合并IBD的病例。Marie等人则在16个2型AIP患者中发现了5个IBD病例。Kawa等人评估了52名IBD患者，发现了11例2型AIP患者。Hart等人则发现42名2型AIP患者中19名患有IBD。
本研究旨在研究IBD相关AIP的临床表型以及IBD患者合并AIP时的转归。
对象和方法
对象选择
本文回顾性的选取了年7月至年7月间在法国和比利时GETAID机构三级转诊的病人。GETAID的消化科医生上报所有患有AIP的IBD病例。所有程序经伦理委员会批准。
入选标准
所有患者同时患有AIP和IBD，根据ECCO指南对IBD进行确诊，仅选取符合年ICDC标准的AIP患者入组。ICDC标准主要依据AIP的5个基本特征来诊断：胰腺是指和导管的影像学表现，血清IgG4水平，其他器官受累，组织学表现以及对激素治疗的反应。根据诊断的可靠性，每个特征被分为1分和2分。对于1型、2型AIP的诊断可分为确诊和疑诊两种。所有患者入组前均根据AIP诊断标准，经过诊断网络和专家意见审核而确诊。
排除标准
存在下列情况的病例需被排除：饮酒大于1杯/天，胆石症，血钙高于3mmol/L，既往有腹部放疗史，上腹外伤史，瘤样导管梗阻，以及囊性纤维化跨膜调节因子、丝氨酸蛋白酶抑制剂域蛋白1（kazal1）或阳离子型胰蛋白酶阳性的患者。可疑的药物所致胰腺炎，接受巯嘌呤类药物或水杨酸盐类药物的急性胰腺炎也被排除在外。此外，还根据CT、MRI或超声内镜的结果排除其他原因的胰腺炎。
定义
AIP需要通过对胰腺大体标本或超声内镜下细针穿刺活检（EUS-FNA）取得的标本进行的组织学分析才能确诊。根据病理检查结果，淋巴浆细胞硬化性胰腺炎（LPSP）被定义为1型AIP，特发性导管中心性胰腺炎（IDCP）是2型AIP。LPSP病理表现为外周淋巴管的浆细胞浸润，伴有闭塞性静脉炎、轮辐状纤维化，IgG4+细胞大于10个/高倍视野。IDCP同样有外周淋巴管浆细胞的浸润以及轮辐状纤维化的表现，同时还可见粒细胞上皮损伤。
疑诊1型AIP的患者，主要根据影像学标准、对激素治疗的反应、血清IgG4水平大于mg/dl、以及其他器官受累情况（胆管炎、涎腺炎、腹膜后纤维化等）。疑诊2型AIP的患者同样需要影像学证据支持，根据其对激素治疗的反应、与IBD的关系来进行诊断。
根据ICDC影像学标准：AIP表现为胰腺实质弥漫性或局限性的肿大，伴有延迟强化；主胰管的多处狭窄或节段性狭窄，不伴有主胰管扩张或不规则狭窄。
AIP相关的胆管炎表现为胆管壁的增厚或胆管的不规则狭窄。胰头部的胆管狭窄一般不认为是胆管炎。胆管炎患者需要接受激素治疗。
IBD相关的原发性硬化性胆管炎（PSC）的诊断基于肝脏病理学检查。PSC激素治疗效果不佳，一般使用乌索脱氧胆酸进行治疗。
数据收集
采用标准化匿名问卷收集病人信息，记录在数据库中。
IBD
收集患者的下列信息：性别、初诊年龄、吸烟史、家族史、IBD病程、CD病灶及表现、根据Montreal标准的UC严重程度、肠外表现、外科手术史、发生肿瘤的情况、既往治疗史。
AIP
收集患者的下列信息：初诊年龄、AIP类型、其他器官受累情况、AIP既往治疗史、复发情况、病情进展（糖尿病、胰腺外分泌功能受损）、随访时间。
AIP患者的激素治疗一般为40mg/天，连用4周，之后每周逐渐减量5mg。所有急性AIP的患者需接受禁食、静脉营养支持和止痛治疗。对症状未得到明显改善的患者予糖皮质激素治疗。根据临床表现以及影像学改变来判断患者症状是否缓解。
AIP复发指患者再次出现AIP的相关症状如腹痛、梗阻性黄疸以及胰腺外症状等。近来某些研究中，胰腺内分泌和外分泌功能也被列为考察指标之一。胰腺外分泌功能不足是指粪便中弹性酶＜μg/g，或停止脂肪泻。糖尿病指血糖＞7mmol/l或糖化血红蛋白＞6%。
实验设计
本研究的第一部分是AIP和IBD的特点和转归。
本研究的第二部分是比较伴和不伴AIP的IBD之间的症状差别。匹配IBD类型、性别、年龄和IBD初诊年龄后，每个合并AIP的IBD病例均与2例不患AIP的IBD病例（对照组）相比较。对照组的病例均从多中心前瞻性研究的IBD数据库中提取。
数据分析
描述性统计用于分析患者的一般特点。其他数据用平均值±标准差（SD）的形式表示。IBD和AIP之间的关系用单因素分析和多因素分析进行评估。单因素分析中，定量变量用Ttest进行统计，定性变量用卡方检验和Fisher精确检验进行统计。多因素分析用于统计两者之间的关系，用回归分析计算OR值、95%CI。所有的统计分析用SPSS18.0进行，p＜0.05被认为是有统计学显著性差异。
结果
患者一般资料
来自23个GETAID中心的例疑诊为IBD合并AIP的患者被纳入了研究。21名患者不具备AIP的典型影像学表现被排除，2名患者被诊断为其他原因的胰腺炎也未纳入统计，共93名患者（47名女性）的资料用于本研究（图1）。89名患者为2型AIP，2名患者为1型AIP；56（64%）患者患有UC，33名为CD患者。
IBD和AIP的患者的基本资料如表1所示。AIP患者的初诊年龄为35±12岁，IBD的初诊年龄为32±12岁。IBD的平均病程为8.2±7年，AIP患者的平均随访时间5.7±4.9年。在诊断为AIP时已确诊为IBD的患者（72名）中，52名（72%）为活动性IBD患者，18名（20%）接受了结肠切除术（11名在诊断为AIP后切除（61.1%））。7名患者（8%）为家族中首位IBD患者，21名（23%）为吸烟患者。
25名患者（27%）IBD的肠外表现，如风湿病（n=22）、眼睛受累（n=2）以及皮肤病的表现（n=1）。4名患者经病理检查证实伴有原发性硬化性胆管炎（PBC大约在AIP诊断前1~4年发病）。
IBD的表现
溃疡性结肠炎
58名IBD患者为UC患者，病变范围分别为直肠（20，34%）、左半结肠（18，32%）和全结肠（20，24%）。13名患者（22%）接受了结肠切除术，其中2名左半结肠炎患者，11名为全结肠炎患者，分别因为急性结肠炎（n=12）和非腺瘤养异型增生（n=1）接受手术。其中10名在诊断为AIP后接受手术。
克罗恩病
共有33名CD患者，病变分别累及回肠（8，22%）、回结肠（13，40%）、结肠（12，38%）以及上消化道（4，12%），6名患者有肛周病变。CD患者的主要表现为炎症反应（29，87%）、狭窄（2，6%）以及穿孔（2，6%）。
7名患者接受了胃肠外科手术，包括5例结肠切除术和结直肠切除术、1例小肠切除术以及1例回结肠切除术。外科手术的指征为急性结肠炎（n=4）和结肠瘘管形成（n=1）。4名患者在诊断为AIP之前进行手术，2名患者由于瘘管形成行肛周手术。
AIP的表现
14名患者确诊为AIP（5例外科手术标本，9例EUS-FNA标本），77名为可疑AIP患者。所有患者均有AIP的典型影像学表现，每个病人接受1~3种影像学检查，87位患者（96%）接受了CT检查，77位患者（85%）接受了MRI检查，有75位（82%）接受了EUS检查。影像学检查发现29例胰腺实质回声增强（32%）、47例胰腺实质的弥漫性肿大（52%）以及23例胰腺占位（25%）。患者可有一处或多处胰腺实质的损伤，主胰管均发生了不同程度的病变。共有53例胰腺导管炎（58%）、38例主胰管节段性狭窄（42%）以及28例主胰管多发或长段狭窄。主胰管狭窄的发生与炎症有一定的关联。
AIP初发的表现主要有：急性胰腺炎（n=73，80%），腹痛（n=10，11%），黄疸（n=6，7%）或者偶然诊断（2%）。所有患者并没有发生严重的胰腺炎。19例AIP在IBD发生前发病（21%），23例患者同时发病（26%），另外有49名在IBD发生后发病（54%）。在AIP发病早于IBD的患者中，AIP一般在IBD发生前2.2±2.7年发病；对于IBD发病早于AIP的患者，一般AIP比IBD迟发生5.6±6.5年，其中，22名患者在IBD发生2年后患上AIP。
AIP主要采用激素治疗，44名患者（48%）对激素有反应。5名患者（6%）由于有癌症可能接受了胰腺手术，42名患者（46%）由于良性病变接受了保守治疗。
共有14名患者（15%）诊断为AIP合并胆管炎，其中1名为1型AIP，13名为2型AIP。所有胆管炎患者均对激素治疗有反应。MRI检查显示5位患者发生了胆管的不规则狭窄，EUS检查示11名患者出现了胆管壁增厚的表现。
在平均5.7±4.9年的随访时间内，有31名患者（34%）出现了至少1次复发的情况。平均复发的时间为2.1±1.6年。14名患者出现了1次病情的复发，7名患者发生了2次复发，10位患者AIP复发超过了2次。复发的主要症状有：急性胰腺炎（77%）、腹痛（23%）以及胆管炎（10%）。
18位患者（20%）患者对激素产生了依赖性，其中5位患者接受了硫唑嘌呤治疗（UC=3，CD=2），并有4名获得了痊愈。11名患者（12%）发展成为糖尿病，17名患者（19%）出现了胰腺外分泌功能受损。所有患者均没有胰腺或结直肠肿瘤的发生。
硫唑嘌呤和5-ASA对于IBD和AIP患者的作用
20名IBD患者在诊断为AIP之前接受了硫唑嘌呤治疗，并在AIP发病时即停止硫唑嘌呤治疗。7名患者在AIP发病时开始不短于6个月的硫唑嘌呤治疗，平均治疗时间为28.7个月。这些病人都处于IBD活动期。9位患者在AIP发病后开始使用硫唑嘌呤，其中包括5名对AIP激素依赖的患者。没有人因硫唑嘌呤引起了继发胰腺症状。
18名IBD患者在诊断为AIP之前接受了5氨基水杨酸治疗，并在AIP发病时即停止5-ASA治疗。20名患者在AIP发病时开始不短于3个月的5-ASA治疗，平均治疗时间为70个月。24名患者在AIP发病后开始使用5-ASA。
病例对照试验
合并AIP的IBD患者与单纯IBD患者之间的比较
从IBD的诊断时间来看，两组间没有显著差异（p=0.96）。在单因素分析中，合并AIP的IBD患者较少有一级亲属患有IBD（p=0.），并且有较多的患者接受了结肠切除术（p0.）。在多因素方差分析中，结肠切除史与AIP有显著相关（OR=6.5，[95%CI:2.39-17.8],p=0.）。两组间0年前后结肠切除术的数量没有显著差异（0年开始出现了抗TNF治疗）。
合并AIP的UC与单纯UC患者之间的比较
根据单因素分析结果，合并AIP的UC患者较少有一级亲属有UC病史（p=0.），也较少接受免疫抑制治疗（p=0.）。AIP与直肠炎（p=0.）、结肠切除史（p=0.）显著相关。在多因素分析中，直肠受累（OR=2.9[95%CI:1.3-6.3],p=0.）以及结肠切除术（OR=7.1[95%CI:2.5-20],p=0.）均是与AIP相关的独立因素。
合并AIP的CD与单纯CD患者之间的比较
根据单因素分析结果，合并AIP的CD患者较少发生肛周疾病（p0.），也较少发生狭窄、穿孔等病变（p=0.），但结肠切除病史显著增加（p=0.）合并AIP的CD患者更多的接受了免疫抑制剂（p=0.）和5-ASA（p0.0）的治疗。
多因素分析显示，与AIP显著相关的独立因素有：炎症表现（OR=6.7[95%CI:1.25-33.3],p=0.）和结肠切除史（OR=27.8[95%CI:3.6-],p=0.）。肛周病变与不患AIP相关（OR=0.16[95%CI:0.03-0.77],p=0.）。合并AIP的CD患者未出现上消化道累及的病例。
讨论
本文是目前所知最大的针对IBD合并AIP患者的研究，几乎所有的研究对象都合并2型AIP（89/91）。根据2型AIP的ICDC标准，IBD与AIP之的很多共同症状都是诊断标准之一。Hart等人最近报道发现确诊为2型AIP的患者和患有IBD的可疑2型AIP患者，有相似的临床表现以及疾病转归，他建议将并发IBD作为2型AIP的一个支持诊断标准。AIP的病理确诊较难，可根据影像学的改变与胰腺肿瘤相鉴别，AIP往往不需要手术治疗。EUS-FNA可帮助确诊AIP。本研究中合并1型AIP的患者仅有2名，以往报道也较为少见。
流行病学资料显示IBD合并AIP的患者发病年龄较早，性别上没有显著差异，与以往研究一致。在本研究中，急性胰腺炎是最常见的临床表现（80%），其他研究也发现2型AIP患者比1型AIP较容易发生急性胰腺炎。Hart等人报道称，2型AIP中有64%的患者发生了急性胰腺炎而1型AIP中仅有27%的急性胰腺炎发生率。值得一提的是，我们发现有约15%的病人发生了胆管炎，比以往文献报道发生率更高。一般来说，胆管炎在1型AIP患者中较为常见，但也有研究报道与2型AIP相关。最近一项研究报道了5例自身免疫性胆管炎病例，其肝脏活检组织中出现了颗粒状上皮损伤，所有的患者通过激素治疗获得缓解，其中4名为IBD患者。本研究的不足之处在于，未取得胆管的病理标本，胆管炎仅由MRI或EUS诊断。但我们排除了由假瘤样胰腺炎引起的胆管狭窄，这类疾病也会引起胆管炎样的早期症状，如管壁增厚、扭曲以及总胆管直径改变等。此外，本研究所有的胆管炎患者均通过激素治疗得到了缓解。
共有31名患者（34%）出现了1次以上的AIP复发，以往研究报道复发率为6~55%，并且1型比2型多。Mayo中心临床研究报道，2型AIP的3年累计复发率是10.6%。本研究的复发率高于以往研究，但随访年限也较长（大于5年），并且接受胰腺手术较少。
本研究中观察到了12%和19%的胰腺内分泌和外分泌功能受损，比以往研究报道的发生率较低。可能的原因一是因为以往研究囊括了1型和2型AIP，而1型AIP较容易发生糖尿病（40~70%）；二是因为本研究中较少患者接受了胰腺手术，降低了胰腺功能受损的风险。
在5年的随访时间内没有结直肠或胰腺肿瘤的发生。以往有AIP患者发生胰腺肿瘤的文献报道，但是没有显著增加风险。一项日本的调查报道AIP患者中有0.8%的胰腺癌和1.7%的结直肠癌发生率。
在我们的研究中，有21%的病例中AIP发病早于IBD，与以往研究相似。在AIP诊断时，72%的患者处于IBD活动期，说明AIP发病时有全身的炎症反应。在本研究中，有2/3为UC患者，其余1/3为CD患者，与以往研究结论一致。IBD和AIP会增加结肠切除术的风险，并且没有发现时间上的偏倚，在抗TNF药物问世前后，结肠切除术的发生率没有显著差异。
在UC患者中，多因素方差分析显示，直肠炎和结肠切除术与AIP发生相关。Hart等人也报道UC合并AIP的患者有较高的结肠切除术发生率（43%）。在我们的研究中，所有的结肠切除术病例均出现在UC患者中。有2类UC患者较易发生AIP，分别是较轻的直肠病变和生物制剂治疗无效的广泛性活动性溃结。
CD合并AIP的患者炎症表现更加典型，相比不患AIP的对照组有较低的肛周疾病发生率和较高的结肠切除率。没有报道称病变部位与CD合并AIP的发生有相关性。
本文统计了大量IBD合并AIP患者的资料，并且首次比较了IBD合并AIP患者与单纯IBD患者疾病表现上的差异。但同时也有一定的局限性。首先，本文是回顾性分析，存在一定的数据丢失。其次，AIP的病理诊断依据不足。此外，我们无法评估在同一时间内IBD患者的总数，因此AIP在IBD患者中的发病率无法得到确切的统计。Ueki等人最近报道称，在日本AIP在UC和CD患者中的发生率分别为0.5%和0.3%。
结论
IBD合并AIP主要为2型自身免疫性胰腺炎。经过激素治疗痊愈后，AIP有约34%的复发率。所有合并AIP的IBD患者中，有2/3为UC患者，1/3为CD患者。约20%的患者发生AIP早于IBD。UC合并AIP的患者病变部分较多累及直肠。CD合并AIP的患者大部分为非狭窄性、非穿孔性的病变。患者同时患有IBD和AIP有较高的结肠切除术发生率。
（本文仅供学术交流用途）
编辑及整理：夏璐
译者简介
俞陌桑，医学博士，浙江大医院消化内科医师。主持浙江省卫生厅面上项目一项，参与发表SCI及核心期刊论文3篇
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