降钙素原PCT详解及常见感染性疾病中
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艾迪康医学检验中心有限公司——中国首家全国连锁经营的第三方医学检验机构 降钙素原(PCT)是20世纪90年代首先在脓毒血症病人的血清中检测到的蛋白,随着对PCT的研究不断深入,其在临床应用中发挥着越来越重要的作用。现就PCT的生化特征、临床应用等作一简要的综述。
1、生物学特性
1.1生化特征
PCT来自定位于第11号染色体上(11p15,4)的单拷贝基因,该基因由个碱基对组成,含6个外显子和5个内含子。转录后在甲状腺滤泡旁细胞粗面内质网内翻译成降钙素原前体(Preprocalcitonin),包括N端84个氨基酸、活性降钙素和降钙蛋白三部分。降钙素原前体在内源多肽酶作用下剪掉nPro-CT端单一序列,生成氨基酸的PCT,分子量约为13kD,PCT和降钙素具有一个相同的32个氨基酸的序列(60~91位)。PCT是无激素活性的降钙素前肽物质。
正常代谢时,甲状腺C细胞分泌并产生有激素活性的降钙素。PCT在健康个体中的浓度非常低(0.1ng/ml),并且在活体内外都是非常稳定的蛋白,半衰期大约20~24h。收集标本24h后,PCT浓度在室温下大约下降12%,4大约下降6%,因此PCT不需特殊储存条件,只需用常规实验室方法收集。
PCT在内毒素等细胞因子诱导下,2~3h开始增加,LPS后2h血浆中可检测到,6~8h体内浓度快速升高,12~48h到达峰值,2~3d后恢复正常。随后有研究表明,PCT是由细菌内毒素、TNF-α、IL-6等因素作用于肝、脾、肾、肺的神经内分泌细胞或特殊细胞而产生。动物实验证明,PCT可能是一种次级炎症因子,本身不直接参与启动脓毒血症反应,但可放大并加重脓毒血症病理过程。
1.2来源
在人体中,PCTmRNA最初在肝脏中发现。随着研究的深入,也在其他器官中被发现。有研究证实PCTmRNA可以在脓毒血症动物模型中已分化的实质细胞上表达。另有研究发现,非脓毒血症仓鼠仅肺中可检测PCT,而脓毒血症仓鼠在所有组织中均可检测到。在非感染情况下,甲状腺外的calc基因转录抑制,PCT限制性选择性表达于甲状腺和肺的神经内分泌细胞上。在微生物感染时,诱导的calc基因表达普遍性升高,并在机体所有组织和不同类型的细胞中持续释放。因此,实质组织细胞是感染时PCT的主要来源。
1.3功能
PCT在甲状腺的C细胞内质网中被蛋白水解酶降解为降钙素,降钙素对于维持机体的钙、磷代谢具有重要作用。Claeys等对急性败血症休克患者的血浆PCT及钙离子浓度进行了观测,结果表示两者无明显关系,即PCT对钙稳态没有明显影响。另有学者推测,PCT可能是一个内源性非类固醇抗炎物质,它可以抑制炎症介质的合成,参与机体炎症反应的调控。研究发现,PCT可以抑制环氧化酶的活性,从而使人淋巴细胞产生前列腺素E2和血栓素B2的功能受抑,提示在体内PCT可调节二十烷类的代谢,其作用与阿司匹林等镇痛药相似。
2、临床应用
2.1指导抗生素治疗
临床上对发热的患者,通常根据外周血白细胞计数分类结果来判断是否存在细菌感染、是否选择使用抗生素。而外周血白细胞计数和分类的结果受诸多因素影响,对细菌感染诊断的特异性和敏感性都有一定的局限性。汪明明等通过对85例发热患儿按细菌性感染和病毒性感染对其PCT浓度分组研究,研究数据表明,对细菌性感染的诊断敏感性为87.5%,特异性为92.1%,优于传统的外周血白细胞计数和分类。有研究显示,当PCT0.1ng/ml强烈不主张使用抗生素,0.25ng/ml不主张使用抗生素;0.25ng/ml主张使用;0.5ng/ml强烈主张使用。因此可根据PCT浓度作出是否存在细菌性感染的初步诊断,并选择是否使用抗生素,以减少抗生素的泛滥、减轻病患的经济负担及降低细菌耐药性的发生机率。
2.2儿科感染疾病快速诊断
PCT浓度在新生儿初生时生理性增高,在出生后第30h左右达高峰,出生后3d恢复到正常范围。在新生儿和婴儿中快速诊断和治疗细菌性感染是非常必要的,患儿通常不表现出特异症状,临床诊断必须由检验结果支持。CRP可作为一个敏感的、早期的、可依赖的系统性炎症指标,但CRP在较轻感染中可升高,因此不适合用于估计感染的严重性。而PCT在较轻感染时不受影响,在系统性细菌感染及败血症后开始升高,且能区别感染是细菌性或非细菌性引起。有研究表明,PCT是早期诊断新生儿脓毒血症的一个重要标志物,对于炎症刺激比CRP反应更迅速,升高和降低比CRP要快速。许瑞英等通过对46例泌尿系统感染患儿血清中PCT水平的研究发现,急性肾盂肾炎患儿PCT浓度明显高于下尿路感染患儿,并与肾脏受累程度呈正相关,经治疗后恢复下降,PCT可作为泌尿系统感染患儿上下尿路定位及疗效观察的指标。
2.3外科并发症
与其他炎症指标不同,PCT浓度在术后大体不上升。在无菌或内毒素释放的简单外科手术后,PCT浓度在正常范围内;在大手术后,尤其是食道切除术后,PCT浓度在术后2~3d升高,通常≤2~3ng/ml，偶尔上升到10ng/ml；在预后良好情况下,PCT迅速下降至正常值;有炎症或并发症时PCT浓度轻度下降;据Reith等研究,在术后第1或第2dPCT值超过1.5ng/ml，表明有继发并发症的可能,PCT可以用做外科的诊断性指标。肝脏移植后的急性排斥反应并没有显著影响术后的PCT值。肾脏移植后存在排斥反应的病人PCT无显著升高,心脏移植后又继发病毒感染和排斥反应的病人PCT值也未见升高,而在移植器官部分坏死的病例中可见PCT升高。
2.4内科感染
PCT在败血症或脓毒血症时通常高于2ng/ml，病情越严重,PCT浓度越高。PCT浓度变化与病情发展呈正相关,PCT浓度下降表示炎症反应逐步消失,少数病例PCT浓度的降低可在连同免疫麻痹的病例中发现。败血症时PCT浓度通常为10~ng/ml，个别达更高值。当PCT10ng/ml，但血培养阴性时,应结合临床考虑严重细菌感染伴全身炎症反应。PCT对严重脓毒症和脓毒性休克的诊断特异性为%,是MODS发生的预警指标。有研究表示,PCT可作为脓毒血症治疗的新靶点。给脓毒血症仓鼠注射PCT可增加其死亡率,而用抗PCT血清治疗可增加其存活率。PCT在急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、器官移植排斥反应与感染并发症、急性胰腺炎引起的感染性和非感染性SIRS的鉴别均有一定的特异性和敏感性。谢卫星等将SIRS患者分为感染组与非感染组,并对其各项炎症细胞监测,结果显示PCT和IL-6的特异性(分别为80%、80%)和敏感性(分别为76%、70%)最高,显著高于传统炎症指标,PCT结合IL-6对感染性和非感染性SIRS可以起到很好的鉴别作用。在2型糖尿病中,Mehment等利用免疫化学发光的方法,对18例2型糖尿病与正常无糖尿病人的PCT浓度进行研究,经统计分析,2型糖尿病患者PCT浓度升高,二者存在显著性差异。
3、常见感染性疾病中的临床应用
3.1细菌感染
3.1.1.呼吸系统感染
细菌性肺炎患者的PCT水平高于病毒、不典型病原体(军团菌除外)和结核菌导致的肺炎。但不是所有的细菌性肺炎患者PCT水平都增高，约50％的细菌性肺炎患者PCT0.5ng/ml。28％的细菌性肺炎患者PCT0.1ng/ml，因此PCT正常或轻度增高不能排除细菌性肺炎。
PCT水平与肺炎的严重程度呈正相关。
监测PCT的变化趋势可以作为抗生素治疗效果的评估手段，PCT持续升高或者不降是治疗无效的表现。
３.１.2.细菌性心内膜炎
细菌性心内膜炎初期症状没有特异性，但是PCT水平可能增高。对于存在相关危险因素(如心脏瓣膜病、瓣膜置换术后、免疫力低下、静脉吸毒等)并出现非特异性感染症状的患者，如果PCT水平增高，需要考虑细菌性心内膜炎的可能。如果超声心动图(包括经食道超声TEE)结果正常，应在短期内复查PCT。PCT诊断心内膜炎的最适界值为2～3ng/ml，而排除界值为0.1～0.25ng/ml。
３.１.3.急性细菌性脑膜炎
细菌性脑膜炎的PCT通常高于0.5ng/ml。病毒性脑膜炎和局灶性感染PCT一般不升高。如果以PCT5ng/ml作为诊断界值。
如果临床疑及脑膜炎并且PCT水平增高，建议开始抗生素治疗。如果PCT阴性，而其他的证据支持细菌性脑膜炎的诊断，也应开始抗生素治疗。如果连续监测PCT持续阴性，并且其他支持细菌性脑膜炎的证据不足，可考虑停用抗生素。
３.2.病毒感染
病毒性疾病时PCT不增高或仅轻度增高，一般不会超过1～2ng/ml。PCT鉴别病毒性疾病的敏感度和特异性均高于传统标记物(如：C反应蛋白、白细胞，红细胞沉降率等)。
３.3真菌感染
PCT的质量浓度依真菌感染的类型而异：侵袭性真菌感染时PCT可以增高，局灶性真菌感染PCT很少增高，尤其免疫抑制及中性粒细胞减少合并真菌感染时患者的PCT不升高。因此PCT对真菌感染的诊断价值有限。
已经确诊的真菌感染患者，PCT的变化趋势可以作为治疗监测的指标。
4、小结
传统炎症指标中,血白细胞计数除感染外,还可以被许多因素影响(如应激等),因此它仅是感染的一个缺乏敏感性及特异性的诊断指标;多种感染及非感染因素均可引起CRP升高,反应延迟且特异度不甚理想,准确性较差,不能提示预后作用。与传统炎症指标相比,PCT反应简单快速,特异性、敏感性较高,正常人体内不含有或含有极少量PCT(0.5ng/ml),PCT能及时反映临床过程,可以和IL-6结合作为全身性感染的监测和鉴别指标,可为微生物感染提供早期的诊断依据和观察治疗效果。PCT在体内外稳定性良好,作为一种新型的炎症标志物,随着检测技术的发展,必将在临床中发挥越来越重要的作用。
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