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高甘油三酯血症性胰腺炎

翻译/苏俊校对/杨靖

摘要

高甘油三酯血症性胰腺炎(HTGP)通常发生在患有潜在的血脂异常(例如I型,IV型或V型血脂异常)或存在继发性病症的患者中,例如糖尿病控制不当,过量饮酒或药物使用。尽管HTGP的症状与其他病因导致的急性胰腺炎的症状相似,但HTGP通常更严重,并发症的发生率更高。因此,准确诊断HTGP至关重要,以便患者接受适当的治疗。了解HTGP的病因学、病理生理学和临床特征将有助于今后研发治疗HTGP的药物。

HTGP的定义

AP的诊断基于修订后的亚特兰大分类标准。一般认为,血清甘油三酯水平mg/dl是诱导HTGP的必要条件,然而,尚无明确的阈值,HTG高于该阈值即可触发AP。因此,当血清甘油三酯水平为mg/dl时,HTGP的诊断是确定的。如果血清甘油三酯水平升高mg/dl,诊断仍有可能,还应调查是否存在其他辅助因素。

HTGP的病因学

AP最常见的病因是胆结石、酗酒和HTG。虽然血清甘油三酯升高患者发生AP的风险尚未明确界定,但已知高乳糜微粒水平是触发AP的必要条件。在一项以基于人群的研究中,随着甘油三酯每增加mg/dl,AP的危险性增加4%(在调整协变量和排除因慢性胰腺炎、胆结石、酒精相关疾病、肾衰竭和其他胆道疾病住院的患者之后)。同样,在一项前瞻性队列研究中,甘油三酯mg/dl患者的AP风险显着高于甘油三酯患者75mg/dl(校正风险比1.55,95%置信区间1.09-1)。此外,在既往有AP病史的患者,50%的HTGP患者都有外源性甘油三酯清除障碍。

HTGP的病理生理学

目前,已经提出了两种理论来解释HTGP的病理生理学。首先,过量的甘油三酯以富含甘油三酯的脂蛋白(乳糜微粒)的形式运输,这些脂蛋白在胰腺的血管床中被水解,释放高水平的FFA超过了血浆白蛋白的结合能力,和未结合的FFA自聚集成具有净化能力的胶束结构。这些有毒结构可以对血小板,血管内皮和腺泡细胞造成损害,导致缺血和酸中毒。酸中毒通过激活进一步增加FFA毒性胰蛋白酶原,触发AP。第二个理论是脂蛋白中最大的物质-乳糜微粒的水平升高,导致血浆粘度增加。血浆高粘度导致毛细血管堵塞和缺血,加重酸中毒并最终触发AP。两者机制都有可能导致HTGP的进展(图1)。

只有一小部分HTG患者进展成为AP。HTGP一般发生在HTG患者身上,一个或多个次要因素,包括血糖控制不佳,酗酒,怀孕,药物和遗传异常。Chang及其同事对HTG患者的遗传分析发现,囊性纤维化跨膜传导调节因子和肿瘤坏死因子启动子中存在两个基因突变,这些突变可能导致某些患者出现HTGP。

特殊类型HTGP

LPLD

LPLD是一种罕见的常染色体隐性遗传的原发性HTG(I型高脂血症),由位于染色体8上面的LPL基因突变引起。LPL在脂肪,骨骼和心肌组织上表达,它会水解乳糜微粒中的甘油三酯和VLDL,释放FFAs为组织提供能量。LPLD患者有乳糜微粒血浆清除率的受损,导致血清甘油三酯和乳糜微粒血症的升高。此外,LPLD患者通常在儿童期发病,非常严重的HTG伴有腹痛,发作性皮肤黄瘤和肝脾肿大。LPLD更严重的症状之一是复发性AP。

怀孕

怀孕期间的HTGP主要与家族性HTG有关。HTG.10严重的家族性HTG可引起孕妇的血脂水平异常,特别是在孕期妊娠晚期的三个月,并且众所周知与怀孕期间的AP有关。怀孕期间雌激素水平升高导致LPL活性降低和增加VLDL合成,这导致乳糜微粒和甘油三酯水平的增加。甘油三酯水平通常在妊娠晚期的三个月达到峰值,大约是高于孕前的两倍水平。

这些升高的甘油三酯水平有助于胎儿生长和发育,并且对大多数妊娠妇女没有任何影响。

然而,在有潜在的血脂异常的人中,它可能导致严重的HTG和乳糜微粒血症,这会进展成AP。虽然大多数情况下在怀孕期间的HTGP都发生于既往存在血脂异常的患者中,但是妊娠可能是其他既往正常女性发生AP的一个诱发因素。怀孕期间患有HTGP的病例,据报道,其中没有脂质异常,酒精使用或药物摄入的病史。

HTGP通常难以在怀孕期间诊断,因为女性怀孕期间发生的生化和血液学的变化可能影响诊断。尽管如此,怀孕期间的HTGP是一种严重的疾病,这可能导致并发症,包括产妇和胎儿死亡。早期诊断,及时处理胰腺炎和血清甘油三酯水平可以改善母亲和胎儿的预后。

控制不良的糖尿病

HTGP在控制不当的1型或2型糖尿病的患者中很常见。1型糖尿病患者,胰岛素生成减少导致LPL活动明显减少,导致HTG。2型糖尿病患者的高胰岛素血症与胰岛素抵抗,会增加甘油三酯的产生并降低它的清除。

饮酒

饮酒本身似乎没有将血浆甘油三酯增加到可能触发AP的水平。然而,在潜在血脂异常、饮酒的患者,结合高脂肪饮食,可能会加剧HTG并触发AP。研究已表明:中度至高度饮酒,由于VLDL分泌增加,导致血清甘油三酯升高。酒精竞争性抑制FFA氧化,导致FFA合成甘油三酯的能力提高,导致肝脏VLDL分泌增加,导致HTG和乳糜微粒血症。因此,酒精滥用通常与AP有关,但是很多时候诊断某些酗酒患者可能忽视HTGP的诊断。

其他有风险的人群

如上所述,一些遗传多态性是与HTGP有关,虽然我们对关于这些遗传因素的作用以及它们如何才会增加对HTGP的易感性知之甚少。目前已有几例药物诱发的HTGP报道,在两个案例研究和一个观察研究中,使用雌激素治疗的患者发生HTGP。其他案例研究报道了一些药物使用后发生HTGP,如奥氮平(甘油三酯:.2mg/dl),β-受体阻滞剂(甘油三酯:9mg/dl),蛋白酶抑制剂(甘油三酯:.4mg/dl),他莫昔芬(甘油三酯:mg/dl)和异维A酸(甘油三酯:.3mg/dl)。在这些研究中报道的HTGP的升高可能的机制是直接升高血清甘油三酯。然而,应该指出的是,由于这些报告是基于案例研究的,药物与HTGP之间因果关系的证据较少。

临床特征

诊断

HTGP的临床表现与其他原因引起的AP类似,包括上腹部疼痛,血清胰酶升高和典型AP影像结果。AP患者中,HTGP的诊断应基于二级危险因素(例如糖尿病控制不当,怀孕或饮酒),体检发现(例如爆发性黄色瘤或代谢综合征)和生化检测结果。患者既往有糖尿病,酒精和药物使用史,以及血脂异常的家族史,应该慎重评估。在AP患者中,将HTG进行病因学鉴别可能很困难。不管什么原因,通常在AP的早期阶段可以观察到血清甘油三酯轻度至中度增加。在AP患者中,血清中乳酸水平的增加是HTGP一个强有力的指标。随着最初48小时甘油三酯的迅速下降,AP发病后应尽早确定血清甘油三酯水平,确保HTGP的诊断没有延迟或忽视。虽然AP患者的血清淀粉酶和/或脂肪酶水平升高,HTG患者血清中的胰酶水平的减少可能是误导,最有可能是因为检测干扰,也可能延误诊断。因此,疑似HTGP的患者可能会需要专科医师的会诊,以尽快找到和治疗HTG的潜在原因。

预后

AP的平均死亡率约为2%,但持续性器官衰竭的患者死亡率高达20%-30%。早期诊断和充分医疗干预通常会改善预后。通过改进轻度AP的早期检测技术能够有效降低AP的病死率。然而,总体的人口死亡率仍然无法改变(人定胜天?)。虽然与其他病因的AP相比,HTGP通常具有更高的严重性或更高的并发症率,但HTG的严重性与死亡率之间没有相关性。此外,复发性AP和死亡率之间存在负相关。虽然原因仍然不是很清楚,但是人们已经假设一个原生态的胰腺比久经沙场的胰腺更容易受到伤害(久炼成钢)。HTGP恢复后,血清甘油三酯水平似乎与复发风险相关。的确,随访发现:减少平时甘油三酯水平能够显著降低胰腺炎的复发率。在严重高甘油三酯血症患者中已发现这么一个规律:血清中甘油三酯的浓度每增加mg/dl,胰腺炎复发的风险增加4%。

治疗和管理

目前已经提出了几种策略来治疗的管理HTGP(表1)。HTGP的初始治疗与其他病因引起的AP类似,包括肠道休息,禁食,液体复苏和镇痛药物使用。在大多数患者的甘油三酯水平能够在24-48小时内达到正常水平,如果临床高度怀疑HTGP的患者应该尽早进行血清甘油三酯的治疗,而不能等到AP出现以后,那就迟啦!!!在患有严重HTGP的患者中,血浆分离置换可以迅速降低血清乳糜微粒和甘油三酯水平。但是,该方法的实用性受到价格昂贵的限制,目前已经有证据证实它可以减少HTGP相关的发病率与死亡率。

众所周知,胰岛素可以激活LPL,导致乳糜微粒的降解增加,因此可以用于降低血清甘油三酯。它可以同时降低控制不良的高血糖,控制糖尿病,虽然它的使用不仅仅限于这些患者。普通肝素也能够刺激内皮细胞释放LPL,但由于LPL活性的增加是短暂的,并且通常随后是血浆中的LPL的快速消耗,其使用仍存在争议。

贝特类(例如吉非贝齐),用于治疗原发性HTG,可通过增加LPL并降低肝脏甘油三酯合成,进而降低血清甘油三酯。但是,这些药物有一些不良反应,包括肌痛,肝脏酶学升高和AP。此外,对于乳糜微粒血症的LPLD患者,贝特类药物的治疗是无效;LPL基因突变与胰岛素抵抗相关,胰岛素治疗在这些患者中也是不合适。

俗话说的好“病从口入”,严格限制饮食中脂肪的摄入量可以在HTGP管理中发挥重要作用。但是,对于LPLD患者,即使遵守了饮食要求的干预措施,可能也不会降低AP的风险(这不是悲剧了,喝水也长胖)。

用于HTG的新疗法包括反义寡核苷酸针对载脂蛋白的信使RNA(mRNA)B(mipomersen,Genzyme,USA)和C3(volanesorsen,ISIS,AkceaTherapeutics,美国马萨诸塞州剑桥市),小分子抑制剂微粒体甘油三酯转运蛋白(lomitapide,AegerionPharmaceuticals,Cambridge,MA,USA)和二酰基甘油酰基转移酶-1(pradigastat,瑞士诺华),抗单克隆抗体血管生成素样蛋白3(REGN,Regeneron制药公司,塔里敦,纽约,美国)激动剂,过氧化物酶体增殖物激活受体和基因治疗LPLD(alipogenetiparvovec,uniQureN.V.,阿姆斯特丹,荷兰)。一项涉及血脂异常患者的八个随机对照试验发现:与安慰剂相比,米泊美生可以显著降低血清甘油三酯水平(p0.)。另一项针对3名家族性乳糜微粒血症患者的研究报告称,使用伏乐康治疗可使甘油三酯降低56%-86%。一项针对纯合子家族性高胆固醇血症患者的单盲开放3期研究发现,在使用洛米他吡特78周后,甘油三酯降低了31%。

同样,一项针对缺乏LPL的患者开放性临床研究发现:分别使用pradigastat20mg和pradigastat40mg治疗的患者,可以使甘油三酯减少41%和70%。另外,还有一个开放性试验验证了替帕阿立泊集的安全性和有效性,据报道:在3-12周时,LPLD患者的甘油三酯水平显著降低(p=0.),治疗3-12周后甘油三酯水平降低40%。

除了这些药物治疗之外,我们还可以通过以下措施来预防反复发作,比如戒酒,减肥,停药(在药物诱导HTGP的情况下),适当控制糖尿病,限制饮食中脂肪摄入和鱼油的使用。

讨论

导致HTGP的因素包括LPLD,没有良好控制的糖尿病,过量饮酒,和潜在的血脂异常怀孕患者。虽然HTGP的症状与其他病因导致的AP相似,但是临床结局似乎更严重。因此,对患者来说准确的诊断是必不可少的,以便以提供最合适的治疗方法。

进一步了解HTGP的病因,病理生理学,临床特征是需要的,这样可以为HTGP继续开发新型治疗药物。甘油三酯的降低是目前一致的研究的重点。现在已经有几种疗法可在市场上或在后期临床试验中获得,包括载脂蛋白mRNA的反义寡核苷酸用于治疗严重HTG患者。

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