欧洲肝病学会2016年肝脏血管病指南
欧洲肝病学会年肝脏血管病指南
王秋和刘海博蔡景治韩国宏(医院)
中华消化杂志,,36(03):-.DOI:10./cma.j.issn.-..03.
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年1月，欧洲肝病学会(EuropanAssociationforthStudyofthLivr，EASL)在JournalofHpatology上发表了肝脏血管病指南(EASLclinicalpracticalguidlins:vasculardisassofthlivr)[1]，进一步明确了肝脏血管疾病的分类，并介绍了肝脏血管疾病的自然病程、临床表现、诊断和治疗策略，现编译如下，供国内临床医师学习、借鉴。肝脏血管病是一组比较罕见的疾病，其主要特点是会导致非肝硬化性门静脉高压，致死率较高。由于肝脏血管病病例数量少，有关其自然病程、病理生理学和治疗的研究数量有限，目前对此类疾病的认识相对不足。为此，EASL于年6月曾在爱沙尼亚共和国塔林市召开肝脏血管病会议，制订了肝脏血管病指南。年，EASL对这一指南进行修改，制订了新指南。新指南中的肝脏血管病主要包括巴德-吉亚利综合征(Budd-Chiarisyndrom，BCS)、非肝硬化门静脉血栓(portalvinthrombosis,PVT)、特发性门静脉高压、肝窦阻塞综合征(sinusoidalobstructionsyndrom,SOS)、遗传性出血性毛细血管扩张(hrditaryhamorrhagictlangictasia,HHT)伴肝脏血管畸形，以及肝硬化PVT。
一、内脏静脉血栓的病因内脏静脉血栓(即BCS和PVT)的病因分为局部因素和全身因素。局部因素主要为实体恶性肿瘤或囊肿压迫肝静脉或下腔静脉、肝硬化或肝胆恶性肿瘤、腹腔手术、腹腔内感染或炎性反应等。全身因素主要包括遗传性和获得性血栓倾向、骨髓增殖性肿瘤(myloprolifrativnoplasm,MPN)、阵发性睡眠性血红蛋白尿(paroxysmalnocturnalhamoglobinuria,PNH)、自身免疫性疾病、IBD和白塞综合征等。内脏静脉血栓患者往往存在多种病因。
内脏静脉血栓的病因学诊断对治疗和预后意义重大。有血栓形成倾向的患者应接受抗凝治疗；而对患有MPN或PNH的患者应采取抗凝与病因治疗相结合的治疗方案。
指南推荐
①对内脏静脉血栓患者进行病因筛查，特别注意是否存在多种病因；②针对病因采取相应治疗方案，患MPN的内脏静脉血栓患者一经诊断应立即开始抗凝治疗。二、BCS1定义：BCS指从肝小静脉至下腔静脉注入右心房处任意水平发生的静脉阻塞。BCS分为原发性和继发性，原发性BCS指由血栓导致且不伴占位性病变，无肿瘤及寄生虫侵袭；其他类型的BCS均为继发性。
2临床表现：BCS临床表现多样，患者多有腹水、肝肿大、腹痛、食管静脉曲张和上消化道出血等临床表现。60%～80%的BCS患者影像学检查可见动脉期增强的结节，多为灌注不均所致的良性结节，但也有约4%的患者为恶性结节(并发肝癌)，应对结节性质进行鉴别。
3诊断：诊断BCS首选多普勒超声，其次为MRI和CT检查，若仍不能确诊，可行血管造影。对血管造影不能诊断的肝小静脉血栓，可通过活组织检查进行诊断。
4治疗：推荐阶梯式治疗策略。患者应尽早接受抗凝治疗以降低血栓形成的风险。若需行侵入性操作(如腹腔穿刺等)，则应暂停抗凝；基础疾病(如MPN)的治疗应与抗凝同时进行；溶栓治疗可用于BCS，但疗效尚存争议；下腔静脉存在短段狭窄的患者应行球囊扩张或支架置入治疗，二者联合应用能够降低术后再狭窄发生率；经上述治疗效果不佳者应行经颈静脉肝内门体静脉分流术(transjugularintrahpaticportosystmicstnt-shunt，TIPS)或手术分流治疗，聚四氟乙烯覆膜支架TIPS安全性高于手术分流；TIPS或手术分流效果不理想或严重BCS患者应行肝移植。
指南推荐
①无抗凝禁忌者均应抗凝，门静脉高压并发症不是抗凝的禁忌证，但在行侵入性操作前后应暂时中断抗凝；②肝静脉或下腔静脉短段狭窄首选球囊扩张及支架置入；③以上治疗无效者应行TIPS或手术分流，首选聚四氟乙烯覆膜支架TIPS；④肝移植为补救措施，术后继续抗凝；⑤定期筛查肝细胞癌。三、急性非肝硬化PVT1内涵与范围：急性非肝硬化PVT指门静脉主干和(或)门静脉左、右支内新近形成的血栓，范围可延伸至肠系膜静脉和脾静脉，栓塞可为完全性或不完全性。本章节仅讨论非肝硬化、非恶性的急性PVT。
2临床表现：急性腹痛可见于90%的急性PVT患者，85%患者有全身炎性反应综合征。多数患者仅有轻度非特异性症状，至发生门静脉海绵样变性后才发现PVT。肝功能检查多为正常或轻度异常，半数患者有腹水。
3病程与结局：肠梗死是急性门静脉-肠系膜静脉血栓最严重的短期并发症，病死率达60%，抗凝可预防肠梗死。肠系膜静脉血栓临床、生物学及影像学表现不特异，不易识别。抗凝治疗中若出现持续腹痛、器官衰竭、大量腹水和便血提示可能发生肠梗死。
4诊断：多普勒超声可发现门静脉血流中断，是首选的影像学检查。增强CT(尤其是门静脉期影像)和(或)MRI可确诊PVT并确定其范围。CT还可显示是否存在造成血栓的局部因素、肠瘀血和肠梗死。
急性PVT的病程难以明确，增强CT示门静脉管腔内有高密度影，提示血栓形成可能发生于出现症状后的30d以内，无门静脉海绵样变也可协助诊断。
基础凝血异常多见于成年患者，是预后与治疗的决定性因素；儿童病因学筛查则多为阴性或弱阳性。
5治疗：治疗目的主要在于预防血栓进展和肠梗死，并使门静脉再通。早期抗凝可预防血栓进展，抗凝患者中9%可发生出血。使用肝素的PVT患者肝素诱导性血小板减少症(hparin-inducdthrombocytopnia，HIT)发生率达20%，远高于无PVT者，使用低分子肝素治疗的患者HIT发生率较低。溶栓治疗有效率与抗凝相当，但50%的患者可发生大出血，部分患者甚至可能死亡。术后发生门静脉主干血栓及肠系膜上静脉血栓的患者，使用球囊扩张或支架置入治疗的安全性和有效性均较好。若患者出现败血症性门静脉炎，应针对分离出的细菌或消化道厌氧菌，使用抗生素治疗。
6预后：门静脉需在6个月内再通，肠系膜静脉和脾静脉再通时间可延至12个月。未再通者半数以上可发生食管胃静脉曲张。
指南推荐
①所有腹痛患者均应考虑急性PVT诊断，持续重度腹痛、直肠出血、中至大量腹水和多器官功能障碍者应考虑肠梗死并密切观察；②多普勒超声为首选检查，CT用于确诊及评估血栓范围；③无禁忌证者应立即开始用低分子肝素抗凝治疗6个月以上；④治疗6～12个月时应行CT评估再通情况；⑤未再通患者应监测食管胃静脉曲张。四、肝外门静脉阻塞(xtrahpaticportalvinobstruction，EHPVO)1定义：EHPVO的形成主要有3种机制，恶性肿瘤侵袭(常被误认为恶性血栓)、门静脉癌栓和PVT。本章节不讨论恶性肿瘤侵袭和门静脉癌栓。急性PVT发生后，如门静脉未及时再通，则门静脉腔结构逐渐发生破坏，形成广泛的侧支循环代偿，这个过程称为门静脉海绵样变，最终在急性血栓后数月内门静脉结构消失，形成广泛海绵样血管瘤。既往常用慢性PVT来描述这一现象，但这一描述不如海绵样变准确。对于门静脉海绵样变除了血栓形成外是否有其他机制，目前尚存在争议。
2临床表现：EHPVO的常见临床表现主要包括静脉曲张出血、脾大、血细胞减少、食管胃底静脉曲张(门静脉高压性胃病)和腹部影像学检查发现的门静脉海绵样变。餐后腹痛等肠缺血症状和胆道症状(胆汁性疼痛、黄疸、胆囊炎、胆汁淤积症和细菌性胆管病)较少见。
3预后：EHPVO最常见的并发症是门静脉高压导致的消化道静脉曲张出血，其次是血栓复发(多出现于脾静脉)、胆道并发症。腹水、细菌感染和肝性脑病除在发生过静脉曲张出血的患者中较常见外，其他患者较少见；儿童患者易出现生长发育迟缓。患者可能会出现再生性结节，但继发肝细胞肝癌目前尚鲜见报道。影响患者生存的预测因素包括年龄、腹水、血栓延伸至肠系膜上静脉和身体基础情况。
4诊断：伴有脾大或门静脉高压，有门静脉血栓风险(全身性为MPN、抗磷脂综合征、遗传性血栓形成倾向，局部性为胰腺炎、憩室炎、IBD)，腹痛，胆道疾病患者应考虑EHPVO诊断。肝性脑病、严重腹水和细菌感染等出现类似肝硬化症状的患者也应考虑EHPVO诊断。
EHPVO诊断主要依靠超声、增强CT和MRI等影像学手段和放射科医师的经验与意识。重要指标包括：①门静脉主干无血流；②肝门处数量众多的血管侧支。其他非特异发现亦可提示门静脉主干梗阻，如①肝脏表面光滑，但1、4肝段增大，肝脏变形；②动脉期马赛克样肝实质增强及其后的均一性增强；③肝附件动脉期增强；④肝动脉变宽；⑤胆道轻中度不规则扩张。如出现胆囊壁增厚应与胆囊炎鉴别。EHPVO无肝实质病变，肝活组织检查往往正常，因此肝功能检查结果异常和症状非典型的患者应进行肝活组织检查以排除肝硬化等疾病。肝弹性测试等非侵入性检查在排除潜在肝病方面非常有效。
5治疗：EHPVO的治疗包括预防血栓的延伸与复发、预防并发症两方面。使用抗凝药物是目前预防血栓延伸与复发的主要方法。在常规预防出血措施齐备的条件下，EHPVO患者应用抗凝药物不会增加再出血的风险。预防EHPVO并发症的治疗方案主要包括非选择性β受体阻滞剂、硬化疗法、内镜下套扎术、外科手术和TIPS等。非选择性β受体阻滞剂能够降低静脉曲张较严重者的出血风险，并改善慢性门静脉肠系膜血栓患者的生存情况。硬化疗法可降低未接受过任何治疗患者出血的发生率。在儿童，联合使用硬化疗法和内镜下套扎术的效果比单一使用上述任意疗法均较好。在成人，使用普萘洛尔和内镜下套扎术对非肝硬化PVT患者而言，预防再出血的效果差异不大，2年再出血率约为20%。
对于门静脉左支和肠系膜上静脉畅通的患儿，可在这两者间建立外科分流。但这类患儿的比例和这类分流手术的可行性缺乏证据。而目前应用TIPS的数据极度缺乏，覆膜支架置入仅在患者门静脉能够清晰显影时较可行，置入后肝性脑病的发生率和肝硬化患者相似。
具有临床表现的门静脉胆管病才需要采取治疗措施。胆石症应在内镜下治疗，黄疸或胆石症相关的胆道狭窄也可由内镜下重复支架植入治疗。
6结局：不伴有恶性肿瘤和肝硬化的EHPVO患者总体预后较好，过去20年的大样本回顾性研究显示5年生存率70%。
指南推荐
①所有门静脉高压、脾大、腹痛或胆道疾病的患者均应考虑筛查EHPVO；②所有MPN和抗磷脂综合征患者均应考虑EHPVO；③超声检查是EHPVO诊断的首选方法，CT可用于确认和评估PVT的部位和程度；④在肝功能和肝弹性测试异常、具有其他慢性肝病病因、发现肝脏畸形等情况下，应注意排除肝硬化和闭塞性门静脉炎；⑤顽固性胆汁淤积或胆道变形提示门静脉胆管病，应进行MRI胆管造影检查以确诊；⑥根据肝硬化的治疗指南治疗门静脉高压；⑦预防消化道静脉曲张出血方法实施后依据相应指南治疗患者原发病，高凝状态较重、有肠缺血史和随访发现血栓复发的患者应考虑终生抗凝，MPN患者应长期抗凝。五、特发性非肝硬化门静脉高压(idiopathicnon-cirrhoticportalhyprtnsion，INCPH)1定义：许多疾病与INCPH有关，如侵袭性疾病、血管恶性肿瘤、血吸虫病、先天性肝纤维化和结节病。若以上疾病均可排除且无明确肝脏疾病，则诊断为INCPH。现已确定血栓、免疫性疾病、某些药物(如硫唑嘌呤和去羟肌苷)和感染(如HIV感染)为INCPH门静脉闭塞的主要潜在原因。
2临床表现：胃肠道出血多与门静脉高压有关。INCPH患者出现脾肿大的概率高于其他门静脉高压患者(如肝硬化和PVT)。早期诊断时，患者肝功能多正常，仅有少数出现并发症的患者有肝功能损伤。腹水提示预后不良，肝性脑病鲜有报道。
3诊断：INCPH诊断困难，缺少金标准。腹部超声常提示肝脏表面结节样改变和门静脉壁增厚，伴有门静脉高压体征，易被误诊为肝硬化。目前非侵瞬时弹性成像测得肝硬度12kPa，具有一定诊断价值。肝脏组织学检查需用于排除严重的肝纤维化或肝硬化，最常见的组织学特点是静脉硬化、结节性再生、肝窦扩张、门静脉侧支血管分流和窦周纤维化。
4自然病程：INCPH患者静脉曲张出血的病死率远低于肝硬化患者，但PVT的发生率较高。早期抗凝治疗使54%的患者门静脉再通。少数患者可发展为肝功能衰竭，需行肝移植。
5治疗：内镜治疗急性曲张静脉出血的成功率为95%。目前未见内镜下套扎治疗的相关报道。然而，考虑到套扎治疗在肝硬化和EHPVO患者中的优越性，在INCPH患者中应用这种方法治疗静脉曲张是可取的。对于不能控制的出血，应该考虑TIPS治疗。大多数患者的肝功能尚好，肝性脑病等由于门体静脉分流术造成的并发症比较少见。INCPH患者接受内镜治疗能够降低其曲张静脉再出血的风险。对于INCPH患者，目前缺少关于非选择性β受体阻滞剂有效性的数据，然而，鉴于其在预防肝硬化出血方面取得的良好效果，建议在INCPH患者中使用相同的方法。尽管一些研究者提倡抗凝治疗，并指出其能够阻止疾病进展，能保持门静脉的通畅。然而，鉴于消化道出血是主要的并发症以及血栓形成倾向在发病机制方面的作用并不确定，这种治疗目前还有争议，一般不推荐。只有在INCPH患者伴有明确的易栓状态或门静脉血栓时才考虑抗凝治疗。此外，目前已有一些关于INCPH患者进行肝移植的报道。肝移植的适应证为无法控制的门静脉高压相关并发症和进行性肝功能衰竭。
指南推荐
①尤其在没有其他肝病原因时，任何门静脉高压的患者都应考虑INCPH的诊断；②INCPH的诊断需要排除肝硬化及其他非肝硬化门静脉高压；③诊断INCPH时需进行肝活组织检查；④根据肝硬化的治疗指南治疗门静脉高压；⑤当出现PVT时，至少每6个月筛查1次；⑥当INCPH患者出现肝功能衰竭或不能控制的门静脉高压相关并发症时，要考虑进行肝移植。六、HHT伴肝脏血管畸形1定义：HHT是一种常染色体显性遗传疾病，特点是广泛的皮肤、黏膜和内脏毛细血管扩张，患病率约万分之一。按病变血管分布部位不同，临床表现各异。HHT患者中有44%～74%发生肝脏血管畸形。
2发病机制：主要为弥漫性肝脏血管畸形，从小毛细血管扩张到大动静脉畸形等，各级血管畸形均可发生。患者可有肝动脉向门静脉分流，肝动脉向肝静脉分流，或门静脉向肝静脉分流，多为2种及以上分流并存。
3临床表现：8%的患者有症状。HHT常见并发症为高输出量心力衰竭和门静脉高压，其中门静脉高压患者出血最常见的原因是胃肠道毛细血管扩张出血，而非食管胃底静脉曲张出血。其他临床表现有无黄疸型胆汁淤积、肝性脑病、肠系膜绞痛和缺血性胆管病，后3种表现少见。
4诊断：多普勒超声可诊断无症状者，并可用于严重程度分级(0.5～4.0级)。实验室检查和腹部CT可协助判断HHT累及肝脏的程度。超声心动图用于评估心脏的形态和功能，其他检查如内镜、MRI和血管造影等，视病情而定。
5治疗：无症状者目前尚无推荐治疗方案，有高输出量心力衰竭、门静脉高压和肝性脑病症状者应进行药物治疗；贫血患者给予输血、补铁等支持治疗；有活动性出血者控制出血。63%的患者经上述治疗可完全缓解，疗效不佳或治疗无效者考虑侵入性治疗，包括经动脉栓塞和肝移植。
指南推荐
①存在弥漫性肝脏血管畸形者应考虑HHT；②疾病诊断与分级首选多普勒超声，其次为CT多期扫描；③肝血管畸形患者尤其是疾病严重者(3～4级)应行超声心动图；④肝活组织检查不是必需检查，且经皮肝穿刺活组织检查的出血危险性较高；⑤积极药物治疗无效者方考虑行肝移植，经动脉栓塞风险高，仅考虑用于不可移植者。七、SOSSOS形态学特点是肝血窦壁完整性被破坏。肝窦内皮细胞损伤后脱离窦壁，在小叶中央区聚集形成细胞栓子，进一步引起流出道梗阻、肝窦淤血和小叶中央区肝细胞坏死。现已确定造血干细胞移植后骨髓抑制治疗可并发SOS，许多药物(如化学疗法药和免疫抑制剂)和毒物、全身或肝脏辐照，以及输注ABO血型不合的血小板亦与SOS有关，具体机制尚不明确。
1临床表现和结局：典型临床表现为液体潴留导致的体质量增加(伴或不伴腹水)、轻度肝肿大和黄疸，亦可出现门静脉高压表现及严重多器官功能障碍。依病程及严重程度可将SOS分为轻度(自限，不需治疗)，中度(可治愈)，重度(治疗d后仍不能治愈，可致死亡)。
2诊断：SOS的诊断缺乏特异体征和血清学指标，主要依靠排除其他疾病。血清胆红素的升高是诊断SOS的敏感指标，但特异度不高；多普勒超声可发现门静脉高压及肝脾肿大，但不能早期诊断SOS；门静脉反向血流和肝静脉单相血流可诊断SOS，但敏感度不高；增强CT因造影剂有毒性，不推荐使用。MRI可显示肝静脉和肝内片状增强，后者提示SOS组织学表现较严重；肝脏活组织检查联合肝静脉楔压测量有助于确诊，但经皮取活组织检查不可用于血小板减低、血友病和腹水者。
3预防与治疗：危险因素的发现有助于预防SOS，主要包括已罹患肝病、既往SOS病史和致病药物类型。去纤苷有一定预防效果。SOS治疗尚无推荐方案，主要治疗措施为针对液体潴留、败血症和器官衰竭的支持治疗，TIPS、手术分流和肝移植等补救治疗。肝移植仅考虑用于肿瘤预后较好或非肿瘤性病因的患者。
指南推荐
①接受造血干细胞移植、化学疗法或免疫抑制剂治疗的患者发生肝病时应考虑SOS，出现体质量增加、轻度肝肿大和黄疸的患者应考虑SOS；②接受造血干细胞移植患者可用去纤苷预防SOS；③针对SOS并发症进行支持治疗。八、肝硬化与PVT既往曾认为肝硬化患者不会出现静脉血栓，但近年来发现肝硬化患者不仅会出现门静脉系统血栓，也会出现下肢血栓和肺栓塞，原因可能为Ⅷ因子(促凝因子)水平的升高和蛋白C(抗凝因子)水平的降低。因此，曾被认为禁用于肝硬化患者的抗凝剂，如维生素K拮抗剂和肝素可用于有血栓形成的肝硬化患者。
1临床表现：PVT是肝硬化患者最常见的血栓事件，患者多无症状，常经超声检查发现。PVT是静脉曲张破裂出血、内镜无法控制的出血和再出血的高危因素，出血6周内病死率高于无PVT者。血栓累及肠系膜静脉者易出现肠梗死，病死率更高。
2危险因素：PVT主要发病机制为促凝系统与抗凝系统失衡。肝硬化患者出现PVT常为多因素所致，如门静脉血流速度减低及先天性血栓倾向等。进展期肝病(肝功能Child-PughC级)、门静脉高压并发症和既往内镜下注射硬化剂也与PVT有关。
3诊断：首选检查为多普勒超声，CT和MRI则更能反映静脉血栓累及的范围。
4治疗：PVT患者可使用低分子肝素或维生素K拮抗剂进行抗凝治疗，部分患者门静脉可完全再通。再通后若立即停止抗凝治疗，PVT易复发，故应适当延长抗凝治疗时间。在开始抗凝前可用β受体阻滞剂和内镜下胶圈套扎术预防静脉曲张破裂出血。TIPS治疗亦可用于PVT，甚至部分伴门静脉海绵样变者。
指南推荐
①对所有肝移植候选者均应评估其门静脉通畅性。②使用CT或MRI评估PVT范围。③对PVT患者进行遗传性血栓倾向筛查。④抗凝治疗必须在采取适当措施预防上消化道出血后启动，且治疗剂量维持6个月以上；肠系膜静脉血栓或既往有肠梗死者或肝移植患者应终身抗凝；PVT再通后继续抗凝数月或抗凝至肝移植手术。⑤抗凝无效的肝移植候选者考虑行TIPS。九、肝病患者的抗凝治疗指南推荐
①活化部分凝血活酶时间在正常值1.5～2.5倍范围内，但不同中心检测结果存在差异，且肝硬化患者基线活化部分凝血活酶时间升高，故不推荐使用普通肝素。②低分子肝素采用固定剂量或按体质量调整剂量，无需进行实验室监测。肥胖、肾功能不全或妊娠期患者应定期随访，及时发现不良反应。③维生素K拮抗剂，INR应控制在2.0～3.0范围内，但INR值在抗凝治疗背景下代表性不佳，且不同中心检查检测有差异。④在制订抗凝治疗决策前应慎重考虑患者的收益-风险比。患者出血的主要危险因素是在抗凝前未治疗食管静脉曲张及重度血小板减少。参考文献（略）
