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结外NKT细胞淋巴瘤,鼻型的诊断与治疗进

结外NK/T细胞淋巴瘤,鼻型(ENKL)属于非霍奇金淋巴瘤(NHL)的一种少见的特殊类型,其发病构成占NHL的5%~18%。ENKL来源于真正的NK细胞或NK样T细胞,好发于中青年,男女比例约为2:1~4:1,中位发病年龄为46岁。欧洲和北美洲罕见,但亚洲常见,特别是中国、韩国、日本。ENKL是恶性程度高且侵袭性强的病种,预后较差。近年来,随着发病人数增加,该病逐渐引起了人们的重视,相关研究也取得了一定的进展,本文对其进行简要综述。

一诊断

1、临床特点

ENKL多发生于鼻部,其次为咽、扁桃体,鼻外部位常发生于皮肤、胃肠道等,骨髓和中枢神经系统罕见,很少累及淋巴结。原发于鼻腔的病例,表现为上呼吸消化道的破坏性损伤,可伴有面部深部结构的穿孔、上颚的破坏或眼眶的侵犯。最常见的临床症状为鼻塞、流涕、鼻出血和局部肿胀、糜烂、坏死,进而形成溃疡和肉芽肿;晚期可出现硬腭穿孔、眼球突出、面部肿胀、颅神经麻痹等。原发于鼻外的病例,其临床表现由受累部位决定。该病极易复发,常伴有噬血细胞综合征。

2、免疫表型和基因克隆性重排

ENKL的绝大部分起源于NK细胞,少数起源于T细胞。大多数肿瘤细胞与正常NK细胞类似,在细胞质表达CD56、CD3和TIA-1、颗粒酶B、穿孔素等,而极少在细胞表面表达CD3、CD4、CD5和CD8。当肿瘤细胞表面表达CD3、TCRαβ或TCRγδ,或者存在TCR基因重排时,则该肿瘤来源于T细胞。通过检测这些肿瘤细胞标志物的表达和分布,既有助于ENKL的诊断,又能了解T细胞抗肿瘤免疫的情况,从而判断淋巴瘤的预后并指导治疗。另外,该病几乎所有病例均可检出EB病毒(EBV)感染,故EBER阳性对EN?KL的诊断也有一定的参考价值。近年来,研究发现,个别ENKL患者肿瘤细胞表面可共表达CD20,这种异常的免疫表型很可能表明了克隆的演变,但由于病例太少,目前尚不能确定CD20的共表达是否与预后有关。

3、EBV相关性

ENKL与EBV的感染密切相关。研究显示,LMP1在ENKL中表达明显增高。LMP1既可以激活NF-κB途径,导致肿瘤发生;又可以调节多种细胞因子水平,参与肿瘤的生长、转移。LMP1可以作为诊断和评估ENKL预后的潜在生物标志物,但其阳性率较低。而EBER原位杂交检测则有80%~%患者呈阳性,是实际工作中诊断ENKL有力的辅助检查。另外,肿瘤细胞释放的EBV-DNA片段可以在血清中检测到。研究表明,血清EBV-DNA拷贝数与LDH呈正相关,可以很好地反映肿瘤负荷,提示患者病情;治疗有效的患者血清EBV-DNA拷贝数明显下降,临床上通常采用动态监测EBV-DNA拷贝数来辅助评估疗效。NCCN指南也明确指出,外周血EBV-DNA拷贝数≥6.1×拷贝/mL时,提示预后不良。因此,EBV-DNA拷贝数已经成为了ENKL患者的常规检测项目,在监测病情、评价疗效、判断预后方面均表现出了很高的价值。

4、遗传特征

过去研究发现的异常染色体有1p、6p、11q、12q、17q、20q和Xp的获得性改变及6q、11q、13q和17p的缺失。其中约90%病例出现6q的缺失,导致该区域FOXO3、ATG5、AIM1、PRDM1和HACE1等抑癌基因的表达下调,引起肿瘤发生。ENKL也与p53的异常有关,其高表达可能与肿瘤的增殖和恶性程度相关,而功能缺失则与肿瘤对化疗的抗拒有关。近年来,有研究对NK/T细胞淋巴瘤患者的基因突变进行了鉴定,结果显示高频突变通常发生于RNA解旋酶基因DDX3X、肿瘤抑制因子(如TP53、MGA)、JAK-STAT通路分子(如STAT3、STAT5B)、表观遗传修饰基因(如MLL2、ARID1A、EP和ASXL3)。还有研究指出,BCOR的异常突变在ENKL中也较为常见。随着检测技术的提高,更多与ENKL相关的基因突变正在被发现。这些特征性遗传学改变既可以为诊断提供有用的标志物,也可以为靶向治疗提供潜在的靶点,是未来个体化治疗发展的新方向。

5、分期

ENKL的分期沿用AnnArbor系统。但为了更加准确地对该病的预后作出预测并更有针对性地进行治疗,中山大学肿瘤防治中心提出了适用于该病的新分期系统。Ⅰ期:鼻咽狭窄损害或鼻咽无局部浸润(鼻窦或骨或皮肤侵袭);Ⅱ期:局部病变伴随局部侵袭;Ⅲ期:局部病变伴随有区域淋巴结受累(颈部淋巴结);Ⅳ期:弥漫性疾病(横膈两侧淋巴结肿大,多发性结节)。该研究比较了两种分期方式患者的生存期,结果表明新的分期方式有更平衡的分布和优越的预后差异,特别适用于ENKL,具有更大的实用价值。

二治疗

由于ENKL相对少见,缺乏临床对照研究,目前仍未形成标准的治疗方法和原则。其主要治疗方式包括放疗、化疗和造血干细胞移植。

1、早期ENKL

ENKL患者中有约75%为Ⅰ~Ⅱ期,病变多局限于鼻腔和邻近组织。ENKL对放疗敏感,NCCN推荐的放射剂量为≥50Gy。放疗已被证实对临床早期鼻腔NK/T细胞淋巴瘤有确切效果。有研究对单纯放疗、单纯化疗和放化疗联合治疗的预后进行了比较,结果证明,放化疗联合治疗的完全缓解率(CR)、5年无进展生存期(PFS)、5年生存率(OS)均高于单纯放疗或单纯化疗。因此,对于早期ENKL患者,特别是伴有不良预后因素的高危患者,常采用放化疗联合治疗,包括同步性放化疗和贯序性放化疗,而采用贯序性放化疗或“三明治”疗法时在诱导性化疗后尽早实施放疗有更好的疗效。过去与放疗联合应用的通常是NHL传统的一线化疗方案,即以蒽环类药物为基础的CHOP方案(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松),但效果并不满意。EPOCH方案(依托泊苷、多柔比星、长春新碱、环磷酰胺、强的松)虽然提高了CR,但并不能提高患者的生存率。可能由于ENKL高表达多药耐药基因MDR1(MDR1)编码的P-糖蛋白,导致肿瘤产生耐药性并引起复发。

近年来,一些不依赖P-糖蛋白输出细胞的药物在一定程度上解决了这一问题,包括异环磷酰胺、甲氨蝶呤等,尤其是以左旋门冬酰胺酶(L-ASP)为基础的化疗方案使该病的疗效有了明显提高。有研究表明,对于早期ENKL患者,GEL?OX方案(吉西他滨、奥沙利铂、左旋门冬酰胺酶)联合放疗一线治疗的效果优于EPOCH或CHOP方案联合放疗。另外,有研究指出培门冬酶对ENKL的疗效与L-ASP相当,但过敏反应的发生率更低,但也有报道称其有发生致死性胰腺炎的危险。中山大学肿瘤防治中心的回顾性研究显示,P-Gemox方案(培门冬酶、吉西他滨、奥沙利铂)简便而高效,早期患者使用该方案进行诱导性化疗,提高了之后广泛性受累野放疗的疗效,其4年OS达(90.7±4.0)%,4年PFS达(89.1±4.2)%,且毒性较小,主要包括骨髓抑制和肝脏毒性等,目前尚未发现治疗相关性死亡的患者。也有报道ESHAP(依托泊苷、地塞米松、大剂量阿糖胞苷、顺铂)联合放疗在治疗局限性ENKL中亦取得较好效果,但仍需进一步的比较性研究来确定其疗效是否存在优越性。在缺乏随机对照实验的情况下,该病的治疗方法仍在讨论中,目前应结合患者的具体病情、身体耐受程度、药物毒性等各方面,提供最恰当的个体化治疗方案。

2、中晚期ENKL

对于中晚期或者复发难治性ENKL,单纯放疗已经不能达到CR,需要采用单纯化疗或放化疗联合治疗,虽然研究有限,但化疗在中晚期或复发难治患者的治疗中有着不可替代的作用。目前,以L-ASP为基础的化疗方案是中晚期NK/T细胞淋巴瘤一线治疗的首选方案,也常用于治疗复发难治性ENKL。其中SMILE方案(地塞米松、甲氨蝶呤、异环磷酰胺、左旋门冬酰胺酶、依托泊苷)和AspaMetDex方案(左旋门冬酰胺酶、甲氨蝶呤、地塞米松)能够获得较好的疗效,但毒性较大。SMILE方案常引起中性粒细胞减少,部分患者即使使用粒细胞刺激因子也未得到很好地改善,甚至可能发生严重的感染而死亡。As?paMetDex方案除了有中性粒细胞减少、贫血等血液学毒性,还对肝脏有所损伤。虽然没有确切的比较性研究表明两种化疗方案的优劣,但SMILE方案在临床上得到了更为广泛的应用。中山大学肿瘤防治中心的研究表明,P-Gemox方案对中晚期或复发难治性ENTL也有一定的疗效,辅以自体造血干细胞移植(ASCT)巩固治疗,提高了远期生存率。

3、造血干细胞移植

近年来,应用造血干细胞移植治疗ENKL逐渐应用于临床,但仍处于探索阶段。由于该病较少发生骨髓侵犯,自体造血干细胞移植(Auto-HSCT)受到了较多的应用。晚期患者化疗后移植作为一种补救和巩固治疗也有了一定成效。异基因造血干细胞移植(Allo-HSCT)虽具有较强的移植物抗肿瘤效应,但移植风险较高。目前造血干细胞移植对ENKL患者的远期预后仍需进一步的研究。

三预后

ENKL恶性程度高、侵袭性强,而且没有确切的最佳治疗方案,预后较差。影响预后的因素很多,其中较为确定的是临床分期和B症状。在非蒽环类抗生素的时代,有研究提出了预后指数的概念,采用PINK的预后模型,分别从年龄是否60岁、分期为Ⅰ/Ⅱ期或Ⅲ/Ⅳ期、是否鼻型、是否累及远端淋巴结四个方面评分,有时也加上血浆EBV-DNA水平形成PINK-E模型,对患者的危险度进行区分,从而制定个体化的治疗方案。

四结语

近年来,随着研究的深入,临床对ENKL有了更进一步的了解。目前,已公认放化疗联合治疗能够提高早期ENKL患者的生存率,L-ASP和HSCT的应用也为复发难治性晚期ENKL患者提供了更好的疗效,该病的预后已经有了较大的改善,但随机对照试验的缺乏使得该病不能形成统一的治疗方法和原则。为了给患者提供更加规范的诊断和治疗,还需要各国进一步的研究探索与交流合作。









































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